西黄丸治疗乳腺癌的临床及实验研究进展

王 超，娄彦妮

（中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

西黄丸（又名犀黄丸），由牛黄、麝香、乳香（醋制）和没药（醋制）四味中药组成，具有清热解毒、活血化瘀、化痰散结等作用，原文记载用于治疗乳岩、横、瘰、痰核、流注、肺痈、小肠痈等症。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在中医学中被称为“乳岩”“乳石痈”“石榴翻花”“妒乳”等。近年来临床研究发现，西黄丸联合现代医学能够有效对抗乳腺癌，缓解化疗导致的毒副反应，改善临床症状，提高患者的生活质量。研究发现，西黄丸可通过影响肿瘤细胞周期、抗雌激素作用、调节细胞免疫、诱导肿瘤细胞凋亡或抗肿瘤新生血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用。本文对近十年来西黄丸治疗乳腺癌的临床及实验研究进展进行综述。

1 西黄丸抗肿瘤作用的中医理论基础

从中医学角度来讲，虚、毒、瘀是肿瘤发生发展的主要病机，即正气内虚，气滞、血瘀、痰凝、湿聚、热毒等邪毒留聚体内，气血阻滞，瘀毒并存。清热解毒、活血化瘀是临床治疗恶性肿瘤常用的治法。西黄丸组方中，牛黄味苦、性凉，清热解毒、化痰散结，为君药；麝香味辛、性温，辛香走窜、开窍辟秽、活血散结，为臣药，两药合用，一温一寒，相得益彰；佐以醋制乳香、没药，活血化瘀、消肿止痛；辅以黄米饭为丸，养胃和中，防止方中诸药攻邪太过损伤脾胃；以陈酒送服，取其行气活血功效以助药力。全方具有清热解毒、化痰散结、活血化瘀之功效，祛邪而不伤正。由于该药具有活血化瘀功效，孕妇应当禁服。

2 西黄丸组方药物的抗肿瘤药理学作用

牛黄为牛科动物牛干燥的胆结石。既往研究表明，牛黄及其主要活性成分在多种肿瘤中均具有抗肿瘤药理作用。研究发现，体外培育牛黄具有抗氧化、清除活性氧及自由基的作用，作用于体外培养人肝母细胞瘤HepG2 细胞可以诱导其凋亡，抑制肿瘤细胞生长。此外，牛黄活性成分还可抑制人结肠腺癌细胞的增殖。麝香为鹿科动物林麝、马麝或原麝成熟雄体香囊中的干燥分泌物，其所含主要成分有麝香酮、多种类固醇、氨基酸和无机盐等。研究表明，麝香溶液可抑制肺腺癌细胞株GLC-82 细胞的增殖，促进GLC-82 细胞发生凋亡[1]。研究表明，麝香主要成分麝香酮可显著抑制乳腺癌MDA231 细胞株种植裸鼠模型血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达，从而抑制肿瘤新生血管的生成[2]。

乳香为橄榄科植物乳香树及其同属植物皮部渗出的树脂，主要成分有游离α、β-乳香酸，结合乳香酸和乳香树脂烃。研究表明，药用乳香效应成分主要为乳香酸类成分，具有抗增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤相关信号通路等多种作用[3]。研究发现，乳香酸能抑制体外培养人口腔鳞状细胞癌细胞系Tca8113 细胞增殖，促使Tca8113 细胞凋亡，且呈现一定的浓度依赖性。没药是橄榄科植物没药树或其他同属植物皮部渗出的油胶树脂。李圣各等[4]研究发现，没药提取物对人前列腺癌PC-3 细胞增殖具有明显的抑制作用。陈珊珊等[5]研究了乳香、没药以及乳没药对对不同肿瘤细胞株的抑制作用，结果显示，乳香、没药以及乳没药对对人肺癌细胞株NCI-H460 细胞、 人乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231 细胞增殖均具有明显抑制作用。秦旭华等[6]研究亦表明乳没药对对SMMC7721、HL-60 2 种人恶性肿瘤细胞株均具有明显抑制作用。

3 西黄丸治疗乳腺癌的临床研究进展

临床研究表明，西黄丸辅助用于乳腺癌的治疗，可以降低化疗毒副作用，减轻术后炎症反应，调节免疫功能，提高生活质量，并且对激素受体状态不同的乳腺癌患者的作用具有一定的选择性，在治疗乳腺癌骨转移患者中也具有一定优势。张杰等[7]将90 例乳腺癌患者随机分为治疗组和对照组各45 例，均采用AC×4→T×4 化疗方案，治疗组在化疗全程口服西黄胶囊，8 粒/次，2 次/d； 通过对化疗后两组患者的体力状况、生活质量以及化疗毒副反应的比较发现，西黄胶囊辅助用于化疗全程，可以降低化疗毒副作用，改善体力状况，提高患者的生活质量。潘国凤等[8]探讨了西黄丸在雌激素受体不同状态的乳腺癌患者中的作用差异；选择雌激素依赖性和非雌激素依赖性乳腺癌患者各30例，随机分为治疗组与对照组，雌激素依赖性患者同时口服来曲唑，治疗组在对照组基础上加用西黄丸，3g/次，2次/d，60d 后结果发现，对雌激素依赖性乳腺癌患者，西黄丸联合内分泌治疗具有减毒增效的作用，且无论是生活质量改善率、临床症候总改善率，还是肿瘤标记物的下降，均优于非雌激素依赖性乳腺癌患者，提示西黄丸对激素受体状态不同的乳腺癌患者的作用具有选择性。吴国玉[9]探讨了西黄丸辅助治疗乳腺癌的疗效及对患者免疫功能的影响，结果发现，与手术+术后化疗组相比，化疗同步加用西黄丸组患者术后6 周肿瘤标志物糖类抗原 （CA）-199、癌胚抗原（CEA）及CA-153 水平均显著降低（P<0.01）；且加用西黄丸组患者术后炎症指标白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、CCL18 及肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factorα，TNF-α）水平明显降低，免疫功能指标CD3+、CD4+、IgA、IgM、IgG 水平明显高于手术+术后化疗组，差异具有统计学意义（P<0.01）；提示西黄丸辅助治疗乳腺癌，能够减轻术后炎症反应，增强患者的免疫抵抗力，减毒增效。王兵[10]将123 例中晚期乳腺癌患者随机分为治疗组和对照组，对照组共接受4 个周期TP 方案化疗，治疗组在对照组基础上配合化疗同步口服西黄丸共12 周，结果发现，西黄丸联合TP 化疗方案显示出较好的疗效，可以改善生活质量，降低肿瘤标志物水平，且安全性良好。洪日等[11]研究发现，在术后辅助化疗的基础上联用西黄丸，不仅可以提高患者的病灶稳定率，患者的2年总生存率及无进展生存率也显著提高，具有较好的近期和远期疗效。王健等[12]研究了西黄丸联合来曲唑治疗晚期乳腺癌的临床效果，3 个月后结果显示，西黄丸联合来曲唑治疗晚期乳腺癌具有较好的临床疗效，能够降低血清雌酮（E1）、雌二醇（E2）水平，纠正外周血T 淋巴细胞亚群的失衡，改善生活质量。此外，有研究表明，西黄丸联合唑来膦酸注射液治疗乳腺癌骨转移患者，在提高骨质修复能力、调节免疫功能以及提高患者的生存质量等方面均有明显优势。

4 西黄丸治疗乳腺癌的实验研究进展

4.1 抗肿瘤增殖

许涛等[13]研究了西黄丸提取液对MDA-MB-231 乳腺癌细胞功能的影响，结果发现，与未加药组相比，西黄丸提取液干预后细胞活力显著下降（P<0.01），早期凋亡和晚期凋亡均显著升高（P<0.01），细胞迁移和增殖能力均显著下降（P<0.01）；证明西黄丸具有促进细胞凋亡，抑制细胞增殖、迁移和降低细胞活力的作用。项蓉蓉等[14]通过采用西黄丸醇提取液干预荷4T1 小鼠乳腺癌模型以及体外培养4T1 乳腺癌细胞株的研究发现，西黄丸醇提取液具有明显的抑瘤作用，而调节法尼酯X 受体（farnesoid X receptor，FXR）的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长，可能是其作用机制之一。徐钰等[15]通过对荷4T1 乳腺癌小鼠模型的研究发现，西黄丸可通过抑制肿瘤细胞对甘氨酸的摄取，抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，进而抑制荷瘤生长。何丽娟等[16]研究发现，西黄丸含药血清对MDA-MB-435和MCF-7 2 种乳腺癌细胞株均具有抑制增殖的作用。

4.2 抗雌激素作用

潘国凤等[8]研究发现，西黄丸对ER 阳性的人乳腺癌细胞株MCF-7 的抑制作用较ER 阴性的人乳腺癌细胞株MDA-MB-231 强，表明西黄丸对ER 不同状态乳腺癌具有一定选择性作用；另一项研究发现，西黄丸可以影响2 种乳腺癌细胞株ER 的表达[17]。何丽娟等[18]研究了西黄丸含药血清对人乳腺癌细胞MDA-MB-435 和MCF-7 细胞增殖以及Bcl-2、Bax、TP53 mRNA 及蛋白表达的影响，结果显示，西黄丸含药血清可诱导雌激素受体阴性乳腺癌细胞凋亡，可能是通过上调TP53 mRNA 表达，从而诱导凋亡蛋白Bax 表达，促进Bax 向线粒体转移，最终发挥诱导细胞凋亡作用。赵敏等[19，20]研究发现，西黄丸能够降低大鼠卵巢及血清中雌二醇的含量，干预大鼠卵巢及下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

4.3 调节免疫功能

王志宏等[21]探讨了采用中药新制剂技术改制成的西黄丸滴丸的抗肿瘤作用及对免疫功能的影响，结果显示，西黄丸滴丸具有明显的抑瘤作用，并且能够提高免疫器官脾和胸腺的质量以及血清中TNF-α、IL-1、IL-6、INF-γ 的含量；表明西黄丸滴丸具有明显的抑制肿瘤生长和增强机体免疫功能的作用。关硕等[22]研究发现，西黄丸氯仿提取物能够提高Walker256 荷瘤大鼠外周血IL-2、IFN-γ 的含量，提高黏附分子B7-1、CD3+、CD4+、CD8+T 细胞比例（P<0.05）； 提示西黄丸氯仿提取物能通过促进T 淋巴细胞的增殖与活化而增强荷瘤机体的免疫清除功能。马杰等[23]采用Walker256 建立大鼠荷瘤模型，随机分为空白对照组、模型对照组、香菇多糖组、西黄丸低、中、高剂量组，每组10 只，造模后连续给药14d，观察西黄丸对荷瘤大鼠的抗肿瘤作用及其对荷瘤机体免疫清除功能的影响。结果显示，西黄丸高剂量组抑瘤率为33.1%；与模型组比较，西黄丸高剂量组大鼠外周血中IL-2、IFN-γ 水平及CD3+、CD4+、B7-1 含量增高（P<0.05）；提示增强免疫清除功能可能是西黄丸发挥其抗肿瘤作用机制之一。

4.4 调节信号通路

李新叶等[24]采用4T1 乳腺癌荷瘤小鼠模型，验证了西黄丸调节肿瘤微环境中Treg 细胞PI3K/AKT 信号通路对Treg 细胞增殖的影响，结果表明，西黄丸通过下调肿瘤微环境中Treg 细胞PI3K/AKT 信号通路相关蛋白的表达，抑制Treg 细胞增殖，促进其凋亡，改善肿瘤微环境中免疫抑制状态，逆转免疫逃逸，从而起到抑制肿瘤生长的作用。苏亮等[25]对荷4T1 小鼠乳腺癌模型予以西黄丸干预研究发现，与模型组比较，西黄丸治疗组肿瘤质量显著下降，肿瘤细胞凋亡数量显著升高；西黄丸治疗组肿瘤组织中JNK1、AP-1 蛋白表达显著增加，提示激活JNK1/AP-1 信号通路可能是西黄丸抑制肿瘤生长的机制之一。江一鸣等[26]研究发现，与阴性对照组比较，西黄丸治疗组4T1 乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤组织中MEKK1 和SEK1 mRNA 及蛋白表达均显著升高，提示西黄丸抑制肿瘤生长的作用可能与调节肿瘤组织中MEKK1/SEK1 信号通路有关。

西黄丸是中医抗肿瘤经典名方之一，临床应用广泛。现有的临床及实验研究表明，西黄丸可通过如干扰肿瘤细胞周期、调节机体免疫功能、调节肿瘤微环境等多种机制产生抗肿瘤作用，并且可以减轻化疗不良反应，改善临床症状，提高生活质量，且治疗相对安全。但目前西黄丸的临床研究大多联合现代医学的放化疗或内分泌治疗同时应用，样本数较少，缺乏多中心、随机化对照研究，且研究主要指标或疗效评价不够标准化。实验研究则主要为某一可能机制的单一研究，缺乏对其作用机制的系统研究，同时缺少分子信号通路水平抗肿瘤机制的深入探讨。因此，西黄丸抗肿瘤作用的具体机制仍有待进一步深入研究。