现代医学对胃食管反流病研究机制进展

贾 宁，唐艳萍，李 杨

1 胃食管反流病的发病机制

1.1 食管裂孔疝引起学说 胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃内容物反流引起的一系列症状和(或)并发症的一种疾病[1]。GERD 的典型症状是烧心和反流，并导致食管黏膜糜烂、溃疡，也可引起咽喉、气管等食管邻近的组织损害，出现食管外症状如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘等。GERD 在西方国家发病率约为15%～20%，国内相对较低，约为5%～10%[2]在过去的几十年里，对于食管裂孔疝在GERD 的发病机制中是否起到重要作用的观点争论很大。最早提及食管裂孔疝与GERD 的关系是在20 世纪50 年代[3]，直至20 世纪70 年代，人们才认为胃食管反流是由于食管裂孔疝引起的。目前，食管裂孔疝公认的定义是指食管以外的任何腹腔结构通过扩大的膈肌食管裂孔疝入胸腔[4]。据文献[5]报道，食管裂孔疝在全世界的发病率约为10%～50%。患有食管裂孔疝的患者与正常人相比，有更频繁的反流发作和更严重的食管酸暴露[6]，同时内镜下显示有更严重的食管炎症[7]。此外，也已证实食管裂孔疝的大小与食管酸暴露程度及酸清除时间的延长具有相关性[8]。通常，在腹压增大和呼吸时，膈脚收缩，从而引起食管下段括约肌压力增大以代偿胃食管之间的压力梯度[9]。在静息状态下，膈脚亦影响食管下段括约肌压力，这已被一项研究所证实，食管裂孔疝患者有两个高压梯度，一个存在于食管下段括约肌水平，另一个存在于膈脚水平[10]。食管裂孔疝患者的食管下段括约肌和膈脚之间没有重叠区，这将导致抗反流屏障机能不全并增加反流的可能性。此外，食管裂孔疝患者由于疝的膨胀造成食管胃连接处横断面积增大，从而比那些不患有食管裂孔疝的GERD 患者有更大的空间使得液体发生反流[11]。并且Kahrilas 等[12]总结得出，那些合并食管裂孔疝的GERD患者由于持续性空气进入引起的胃扩张会导致一过性食管下段括约肌松弛的发生频率增加。食管裂孔疝导致GERD的另一个机制是食管裂孔疝疝囊（位于食管下段括约肌近端与膈脚远端之间），使胃容量受限，以及可能成为反流液的储备池，从而在吞咽时由于食管下段括约肌松弛而发生反流[13]。可见，食管裂孔疝能够通过各种不同的机制引起GERD。

1.2 食管下段括约肌压力降低引起学说 随着食管测压技术的发展，人们逐渐将研究热点转向食管下段括约肌。食管下段括约肌是一段位于食管远端长约2～4 cm 的特殊的环形肌，该处静息状态时压力约为10～30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），比胃内压高5～10 mmHg，为抵抗反流的功能性屏障。食管下段括约肌接受迷走神经的支配，同时也受体液及消化道其他激素影响。胃泌素、胃动素等使食管下段括约肌收缩，而缩胆囊素、血管活性肠肽、胰高血糖素等使食管下段括约肌松弛发生反流。胆碱能、β-肾上腺素能、钙离子拮抗剂、吗啡、地西泮、多巴胺等药物都可以降低食管下段括约肌的静息压[14]。现已清楚，基础的食管下段括约肌压力对GERD 来说是一个相关性较小的病理生理因素，因为只有小部分的GERD 患者的食管下段括约肌压力一直是低压状态[15]。但是有研究运用高分辨率测压法提示了一些与食管下段括约肌压力相关的最新参数，如食管下段括约肌压力积分[16]或者食管胃连接处收缩积分[17]的降低都与胃食管反流相关。1976年，随着套筒的发明而发现了一过性食管下段括约肌松弛[18]。一过性食管下段括约肌松弛是一种迷走神经介导的现象并且被认为是GERD 的一个重要的病理生理因素，因为大量的研究证实反流几乎完全发生在一过性食管下段括约肌松弛期间，而不是发生在基础性食管下段括约肌持续低压的周期内[19]。一过性食管下段括约肌松弛持续10～45 s 或更长，尤其在饭后和直立位发生更频繁，这种由胃扩张触发的现象是气体在嗳气时从胃排出的一种机制，并且这种现象在食用富含难消化的碳水化合物后发生更加频繁，这是由于结肠的发酵作用分泌了过多的因子如胰高血糖样肽-1[20]。随着时间的进展，有研究[21]证明具有反流疾病患者比对照组并没有更频繁的一过性食管下段括约肌松弛，但是一过性食管下段括约肌松弛在GERD 患者身上更有可能与酸反流相关。

1.3 酸袋引起学说 GERD 患者反流的发作大多是在餐后，然而由于食物的缓冲作用，餐后胃内的pH 值是最高的。为研究这个现象，Fletcher 等[22]采用双通道pH 导管来监测10 名健康者和40 例GERD 患者的食管、胃在餐前餐后的pH 动态变化情况，结果发现，健康者和GERD 患者餐后于胃食管交界处均存在一个未缓冲的高酸区域，他们将其命名为酸袋。Clarke 等[23]比较了24 名健康者与32例GERD 患者的酸袋情况，发现GERD 患者酸袋出现的频率更高，长度更长。Rohof 等[24]的研究结果支持酸袋位置具有重要作用，91%的酸反流发生在膈上位置的酸袋，而只有11%的反流发生在位于膈下的酸袋，且酸袋的位置受到裂孔疝的影响。此外，另有研究证实，当使用质子泵抑制剂治疗的患者发生反流时，酸袋亦能扮演蓄水池的角色，质子泵抑制剂虽然能减小酸袋的大小，但是却导致膈下更频繁地形成酸袋[25]。

1.4 食管清除能力减弱引起学说 当反流物进入食管后，食管清除机制就成了主要的防御机制，该机制通过食管的物理蠕动和分泌化学物质来实现，其中的化学物质主要是能升高pH 值的唾液及碳酸氢盐。唾液分泌减少，可导致食管酸暴露时间增加，食管炎发病率升高。此外，另一项研究结果显示，31%的GERD 患者有异常的食管运动，该运动实质是频繁的食管无效运动[26]。而且，Simren 等[27]通过给予健康受试者西地那非来诱导无效的食管运动，证明了无效的食管运动只与仰卧位的酸清除相关，而对直立位的酸清除几乎没有影响。然而，尽管在GERD 患者身上有食管运动功能障碍的存在，但这还不十分明确其相关性，因为有研究认为，反流导致的食管炎症可以使食管体部蠕动功能降低[28]，所以还不是很清楚食管运动功能障碍是GERD 的结果还是病因。

1.5 延迟性胃排空引起学说 Penagini 等[29]研究表明，与健康志愿者相比，GERD 患者可观察到有更频繁的延迟性胃排空。而延迟性胃排空是否在GERD 的病理生理机制中起着重要的作用仍然尚未明确，因为有些研究已经发现了延迟性胃排空与食管酸暴露之间的相关性，但是Gourcerol 等[30]的研究未发现延迟性胃排空与食管酸暴露之间的相关性，研究认为，延迟性胃排空障碍导致GERD的一种可能机制是由于饭后胃扩张而加强了一过性食管下段括约肌松弛的触发，虽然该研究发现了延迟性胃排空与平时和饭后液体反流或混合物反流事件的发生率增加相关，但与食管酸暴露无关。然而，使用普卢卡必利来加速胃排空也能够减少食管酸暴露[31]。

2 GERD 的临床表现

GERD 以烧心和反流为典型表现。随着对GERD 研究和认识的深入，GERD 的食管外症状被日益重视，如反复发作的难治性哮喘、慢性咳嗽、胸闷、不典型胸骨后疼痛、咽部不适和异物感，甚至出现抑郁、焦虑等精神症状[32]。食管外症状表现多样，极易误诊，其发生机理复杂。

目前公认的胃食管反流引起食管外症状的潜在机理有3 种：（1）反流物直接刺激气管上皮。胃酸等胃内容物反流入气管，直接刺激气管和支气管黏膜引起炎症及支气管痉挛，导致支气管哮喘经久不愈。（2）酸反流引起咳嗽反射传入，造成气道超敏反应。Allen 等[33]通过动物实验证实，酸微吸入能够破坏气管上皮的完整性，并触发急性气道高反应。另有研究通过动物实验也验证了胃内容物（亚甲蓝溶液）可经咽反射至气管和肺部；同时利用影像学检查显示了胃食管反流经咽的喷射过程，并肉眼见到了此种喷射[34-35]。（3）食管与气管之间的神经反射。神经反射主要是通过感受气道损伤表面神经释放的速激肽及其他神经传导因子，不仅介导咳嗽、支气管痉挛、黏液分泌、血管扩张及髓鞘形成，还介导由多形核白细胞募集形成的神经源性炎症[36]。

3 GERD 的诊断方法

GERD 的诊断是基于：（1）反流症状；（2）胃镜下发现反流性食管炎；（3）食管过度酸反流的客观证据。问诊、胃镜检查、24 h 食管pH 值监测及质子泵抑制剂诊断性试验是临床诊断GERD 的主要方法，但目前关于GERD国际上尚无统一的诊断标准。如患者有典型的烧心和反酸症状，可做出GERD 的初步临床诊断，其诊断灵敏度为67%，特异度为77%[37]。胃镜检查若发现有反流性食管炎并能排除其他原因引起的食管病变，本病诊断可成立。上消化道内镜具有直视、可行组织活检、镜下微创治疗等优点，近年来出现了各种新显像模式的特殊内镜，包括共聚焦激光显微镜、窄带成像技术等，较普通内镜有更高的灵敏度[38]，对Barrett 食管炎有更高的检出率[39]。对有典型症状而内镜检查阴性者，则监测24 h 食管pH，若证实有食管过度酸反流，则诊断成立。美国胃肠病学会提出食管反流监测诊断GERD 的敏感度为77%～100%，特异度为85%～100%[40]。临床上，对疑诊本病而内镜检查阴性的患者常用质子泵抑制剂做试验性治疗(如奥美拉唑20 mg，2次/d，疗程2 周)，症状缓解者可考虑为GERD，其敏感性及特异性分别为81%和62%[41]。近年来，欧美国家设计了GERD 调查问卷来诊断GERD[42]，其具有良好的真实性和可靠性，在调查问卷积分≥8 分时，诊断GERD 的灵敏度和特异度分别约为81%和70%[43]。

4 GERD 的治疗方式

GERD 有多种治疗方式，包括药物治疗、内镜治疗以及外科治疗。（1）药物治疗目前常用质子泵抑制剂，通过抑制胃酸分泌来达到缓解症状的治疗目的，但不能从机制上改善反流，需长期服药，且仍有10%～40%的患者对质子泵抑制剂治疗反应不佳[44]。（2）各种内镜下的治疗方法虽然创伤较小，但远期疗效尚不明确。胃镜下食管射频治疗对合并食管外症状的GERD 患者有良好的近、远期疗效，与药物及腹腔镜胃底折叠术构成了阶梯式互补性抗反流的综合治疗体系，但其机制有待于进一步研究，其器械本身也需要不断改进[45]。（3）外科治疗是通过手术方式使食管下段形成一个高压带，提高食管下段括约肌的压力，阻止胃内容物的反流，从本质上解决了GERD 的病理异常。自从引入了现代腹腔镜技术的治疗方法，GERD 的外科治疗已经发生了巨大的改变，开腹手术造成的不适、巨大的组织创伤和危险已经被腹腔镜技术的手术微创化所代替。目前最常用的抗反流术式是腹腔镜下胃底折叠术，食管裂孔疝伴有反流性食管炎的患者，需要还纳食管裂孔疝，缩小食管裂孔，再进行胃底折叠术。

腹腔镜下胃底折叠术的手术适应证：对于已确诊为GERD 且满足以下条件之一者，方可进行手术治疗：（1）内科药物治疗失败；（2）虽然药物治疗疗效确切，但是患者不愿长期服药或无法负担长期服药的高昂费用[46]；（3）出现GERD 并发症，如Barrett 食管炎、消化性溃疡等；（4）伴有食管外临床表现，如哮喘、声音嘶哑、咳嗽、胸痛等[47]。腹腔镜下胃底折叠术的原理是将胃底包绕在食管下段，形成一个单向的瓣膜，恢复胃食管连接处的功能，减少一过性食管下段括约肌松弛发生的次数，从而阻止反流发生。根据胃底包绕食管下段的程度，其可分为全胃底折叠术（Nissen 腹腔镜下胃底折叠术）及部分胃底折叠术（Dor 腹腔镜下胃底折叠术及Toupet 腹腔镜下胃底折叠术）[48]。若患者药物保守治疗无效，且合并食管炎、食管狭窄、反复吸入性肺炎、Barrett 食管等并发症，可考虑首选Nissen 术式[49]；若患者合并有症状的食管旁疝，或无法耐受PPI 药物不良反应[50]，Nissen 可能是更好的选择。对于食管蠕动异常、食管清除能力下降者[51]，或术中经仔细游离仍无法满足全包绕胃底折叠术张力条件者，选择Toupet 或Dor 术式更为合理。部分胃底折叠术对反流的控制效果与全胃底折叠术相同，但副作用更小[52-53]；手术成功率约为80%；术后3 ～5 年内，绝大多数患者的反流症状明显改善或消失，术后也无需继续服用质子泵抑制剂药物治疗；术后吞咽困难、胃肠胀气等并发症的发生率约5%～20%；术后GERD 的复发率不超过15%[54-55]。腹腔镜抗返流手术具有创伤小、痛苦轻、恢复快、住院时间短等优点，具有重要的临床指导意义和应用前景。

5 小结

GERD 是一公认的多因素疾病，它是由多种发病机制引起的，主要的学说包括食管裂孔疝、食管下段括约肌压力降低、酸袋、食管清除能力减弱及延迟性胃排空。对GERD 发病机制的更好理解对其诊断及治疗意义重大。GERD 临床表现以食管外症状为特点，其表现多样，机理复杂。各种诊断方法包括观察症状、胃镜检查、24 h 食管pH 监测、质子泵抑制剂试验及GERD 调查问卷，在不同程度上提高了GERD 的诊断灵敏度和特异度。在治疗方面，药物治疗仍是GERD 的主要治疗手段，但存在一些不足及疗效上的问题；腹腔镜抗反流手术开创了GERD 外科治疗新途径，亦有显著的效果。总之，目前对GERD 的发病机制尚不完全清楚，国际上还没有统一规范的诊断标准，治疗方面还需进一步深入研究