新型冠状病毒肺炎与心肌损伤

施冰，李俊峡

作者单位：1 100700 北京,解放军总医院第七医学中心心内科

2019年12月，我国武汉地区爆发新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）。现已有近8万例临床诊断患者，死亡2700余例。随着临床病例资料的不断丰富，研究人员发现新型冠状病毒肺炎患者除了具有典型的呼吸系统表现外，也出现了心肌损伤、爆发性心肌炎、心源性休克和心功能衰竭等与病毒感染相关的心脏损害症状。合并高血压、冠心病的新型冠状病毒肺炎患者，更易发展为重症患者，死亡风险更高。本文基于现有文献报道，就新型冠状病毒肺炎与心肌损伤的相关机制和防治策略进行初步探讨。

1 新型冠状病毒与心肌损伤

早期发布的41例新型冠状病毒肺炎病例中，5例患者（12%）出现心肌损伤[1]。尽管目前仍然缺乏针对新型冠状病毒肺炎的深入研究，但结合新型冠状病毒肺炎患者的临床表现和实验室检查结果，可以推测新型冠状病毒肺炎感染可能通过多种机制影响心血管系统。

新型冠状病毒肺炎是以肺部感染病变为主要特征的新型传染病。其病原体是一种新型冠状病毒（2019-nCoV）。2019-nCoV不同于2003年严重急性呼吸综合征（SARS）和2012年的中东呼吸综合征（MERS）的致病病毒，是一种新型β冠状病毒。病毒基因检测显示[2]，2019-nCoV基因组和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。电镜成像结果发现[3]，人体感染2019-nCoV病毒后，病毒可直接攻击肺脏、心脏表面的紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受体。

2003年Li等[4]报道了SARS冠状病毒（CoV）的功能受体ACE2。Oudit等[5]通过动物实验和SARS患者的尸检研究发现，SARS-CoV感染不仅可以导致肺损伤，而且可导致心肌损伤伴随ACE2表达显著降低。35%的SARS-CoV感染患者的心肌组织可以检测出SARS-CoV病毒核酸。提示SARSCov病毒可通过与心肌细胞表面的ACE2受体结合，直接攻击心肌细胞，造成心肌损伤。Xu等[6]研究发现，2019-nCoV和SARS-CoV一样，与ACE2具有高亲和力，通过与ACE2受体结合而感染细胞。ACE2可在肺、心脏、肾、胃肠道等组织器官表达。2019-nCoV与ACE2的亲和力比SARS-CoV与ACE2的亲和能力高出10～20倍。因此推测2019-nCoV病毒造成心肌损伤的严重程度要远高于SARS-CoV，有待进一步的观察。

2 新型冠状病毒与心功能衰竭

现有临床资料提示，心力衰竭是新型冠状病毒肺炎患者死亡的主要原因之一，考虑与ACE2受体及肾素-血管紧张素系统有关[7]。肾素-血管紧张素系统（RAS）与心血管疾病的发生发展密切相关，在调节水盐代谢、防治心室重构、维持心功能方面发挥着重要作用。其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演了重要角色。与血管紧张素转化酶（ACE）具有较高同源性的ACE2作为AngⅡ内源性调节酶之一，可将细胞外的AngⅠ和AngⅡ转化为Ang-(1-7)。

ACE2和Ang-(1-7)具有拮抗AngⅡ所致的心肌细胞肥大、间质纤维化增生、炎性反应以及氧化应激等效应[8,9]。动物实验结果提示[10]心肌梗死大鼠心肌组织过表达ACE2基因后,梗死周边区心肌组织AngⅡ表达降低, Ang-(1-7)表达升高，可以预防心室重构。应用Ang-(1-7)处理的动物模型实验结果也证明[11]，Ang-(1-7)可通过AngⅡ依赖或非依赖的形式抑制心肌细胞和心肌成纤维细胞导致的心室重构。Crackower等[12]研究发现，ACE2基因敲除小鼠血浆及心肌组织中AngⅡ水平升高，心肌收缩力下降，发生了严重心力衰竭。在ACE2基因敲除大鼠心梗模型，可见梗死相关区域AngⅡ的表达水平升高，Ang-(1-7)的表达水平降低[13]。AngⅡ还可明显提高MMP-9的表达和活性[14]。动物实验结果提示，大鼠心肌组织ACE2表达下调后，炎性因子和氧化应激的反应增强，导致心肌损伤加重。据此推测新型冠状病毒肺炎患者，由于2019-nCoV病毒与ACE2结合，导致ACE2表达量减少，血浆及心肌局部组织AngⅡ表达量升高，Ang-(1-7)的表达水平下降，炎性反应和氧化应激诱发心肌损伤，进而导致心肌收缩力下降，心功能衰竭。

3 新型冠状病毒与低氧血症和炎性反应

新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）指出，重症新型冠状病毒肺炎患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。新型冠状病毒肺炎患者脏器组织病理提示，新型冠状病毒肺炎患者肺组织和其他脏器组织有严重的炎性反应。文献报道[15]新型冠状病毒肺炎患者52%出现IL-6水平升高，86%的患者C反应蛋白升高。实验室检验结果也提示新型冠状病毒肺炎患者体内存在明显的炎症状态，与组织病理结果相一致。考虑低氧血氧和炎性反应是诱发新型冠状病毒肺炎患者多脏器衰竭的重要因素。

2019-nCoV入侵机体后，炎症因子如MCP-1、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-1、IL-6等被激活。过度产生的细胞因子，在对肺部新冠病毒攻击时，并不能识别正常细胞和病毒感染细胞，导致肺泡腔内的大量炎性反应和粘液聚积，引起明显的气体交换障碍，导致低氧血症。

同时，低氧血症可通过氧化应激、炎性反应等导致心肌细胞凋亡，临床表现为新型冠状病毒肺炎患者出现心肌损伤、心力衰竭。低氧血症导致的氧化应激、炎性反应，还可通过调控心肌组织水通道蛋白表达，导致心肌水肿，造成新型冠状病毒肺炎患者出现房室传导阻滞、室颤等恶性心律失常和心跳骤停。此外，炎性反应可能影响既往动脉粥样硬化性心血管疾病患者的斑块稳定性，增加潜在心血管事件风险，诱发心绞痛和急性心肌梗死等事件发生。目前尚无明确的药物能够保护心肌细胞免受低氧血症诱发的氧化应激、炎性反应的攻击和防治心肌水肿。

4 新型冠状病毒肺炎患者心血管药物推荐方案

对于新型冠状病毒肺炎冠心病患者，建议坚持服用冠心病二级预防药物。积极纠正低氧血症和炎症状态，控制过快的心率和稳定血流动力学。目前对于新型冠状病毒肺炎造成的心肌损伤、氧化应激、炎性反应，尚无有效的防治药物。理论上讲，ACEI和AT受体阻滞剂类药物可使ACE2表达量反射性增加，但可能加速2019-nCoV进入细胞，导致肺脏、心脏、肾脏等多脏器损伤。但同时ACE2表达增加可抑制RASS系统，从而对机体产生有利的作用。针对新型冠状病毒肺炎高血压患者，对于是否停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），目前尚无统一意见，有待更多循证医学资料。

5 新冠病毒感染信号通路与小分子化合物

文献报道，ERK/MAPK和PI3K/Akt/mTOR信号通路在病毒感染过程中发挥了特殊作用[16]。针对这些信号通路，使用ERK/MAPK信号通路抑制剂，在MERS-CoV感染前后的抑制率可达到95%以上[16]。前期研究中，作者通过持续低氧动物实验，发现某个小分子化合物具有抗氧化应激、减轻炎性反应，防治心肌水肿和改善心功能的效果[17]。该小分子化合物主要通过调控ERK/MAPKPI3K/Akt/mTOR等信号通路起到抗氧化应激，减轻炎性反应、抗细胞凋亡、减轻组织水肿的效果。该小分子化合物能否防治新型冠状病毒肺炎，改善预后，减少缺氧和多器官功能衰竭，提高病毒清除率，还需要进一步实验验证。

6 小结

尽管目前对于2019-nCoV感染引起心脏损伤的机制仍不清楚，但可以确定，2019-nCoV感染可导致病毒感染相关性心脏损伤。尤其既往合并心血管疾病的患者，发生新型冠状病毒肺炎后症状更重，预后更差，心力衰竭的发生率和死亡率更高，分析其机制可能与ACE2有关。ACE2介导了病毒的感染，导致ACE2的表达减弱，引起RASS系统的活性增加,可能介导了心脏损伤的机制。针对ACE2的干预措施是否有可能改善预后，有待于进一步研究。