膀胱过度活动症的诊治现状和进展

卢启海，莫晓东 综述 那万里 审校

1.广西医科大学附属柳州市人民医院泌尿外科，广西 柳州 545006；2.吉林大学中日联谊医院泌尿外科，吉林 长春 130021

膀胱过度活动症(overative bladder，OAB)是泌尿外科的常见疾病，严重影响了患者的生活质量。随着对OAB的认识不断加深，新的诊断和治疗方法正在迅速发展。本文就OAB 的诊断和治疗方法的现状和进展进行综述。

1 定义

国际尿控学会(ICS)将OAB定义为一种以下尿路功能障碍为特征的临床综合征，包括尿急、伴或不伴有急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿症状，无相关代谢及感染因素或膀胱、尿道局部病变。尿急是OAB的核心症状，是一种强烈的排尿欲望，且很难被主观抑制而延迟排尿。随着研究的深入，研究者发现逼尿肌过度活动和OAB并不是完全相同的。OAB是一种症状性诊断，而逼尿肌过度活动是尿动力学诊断。不是所有的OAB患者都有逼尿肌过度活动，而有些逼尿肌过度活动患者可能无OAB症状[1]。

2008年全球10.7%的人口受到OAB的影响[1]。目前全球的患病率为11.8%，女性患病率为12.8%，男性患病率为10.8%[2]。在我国，根据中华医学会泌尿外科分会2010 年6 月发布的首个大规模流行病学调查显示：我国18岁以上人群OAB的总体发病率为5.9%，且呈现出随年龄的增长而逐步升高的特点，40岁以上人群的发病率约为40 岁以下的人群发病率的10 倍，高达11.3%。随着人口老龄化的发展，OAB 患病率将逐渐升高。

2 病理生理和病因

OAB 确切的病因目前尚不清楚，有以下学说：(1)神经源性学说；(2)肌源性学说；(3)膀胱的综合生理学学说[1]。对于患者而言，可能其中一个或多个因素共存导致OAB。由于病因不同，患者对药物治疗的反应也不同。据推测，在大脑和下尿路之间的任何通路受损都可以导致逼尿肌过度活动。这也解释了为什么下尿路症状在大脑、脊髓或周围神经系统病变的患者中很常见，并根据神经损伤的不同区域有不同的膀胱功能障碍表现。

3 诊断

OAB的诊断目前主要依靠临床症状，易受主观因素的影响。2004 年第三届国际尿失禁咨询委员会制定了详细的诊断方案，包括完整和全面的病史、体格检查和辅助检查。

3.1 病史 准确和详细地采集病史是OAB诊断的第一步。病史应该包括下尿路症状的类型：是否有尿频、尿急、夜尿、急迫性尿失禁或压力性尿失禁，以及这些症状的严重程度和对生活质量的影响。应注意是否有神经系统疾病史、产科和妇科病史。同时注意OAB是否与压力性尿失禁并存。

3.2 体格检查 一般体格检查和特殊体格检查。女性行阴道检查，了解有无阴道或子宫脱垂，同时了解盆底肌肉收缩情况。嘱患者咳嗽，排除是否合并压力性尿失禁。男性注意查看是否有包皮过长、尿道外口红肿及狭窄。

3.3 问卷评估 多年来国外已经制定出多种问卷调查评估患者的症状严重程度和对生活质量的影响，同时提供更客观的依据来评估治疗效果。这些问卷用来评估患者的储尿期症状，包括：《OAB 症状评分》、《OAB问卷》、《OAB主要症状问卷》、《Leicester尿路症状问卷》和《女性尿失禁模块化问卷》等[3]。

3.4 排尿日记 排尿日记是患者自己记录24 h排尿次数和排尿量，记录3～7 d，能够反映患者每日排尿情况，以便更好地了解患者症状的严重程度。在许多患者中，排尿日记也有一定的治疗效果，能够增强患者尿控能力。

3.5 辅助检查 包括筛查性检查和选择性检查。筛查性检查包含：尿常规排除泌尿道感染，血生化检查排除糖尿病及肾脏疾病。泌尿系超声检查可以测残余尿量，排除肾、输尿管和膀胱疾病。经阴道彩超检查作为一项无创技术，患者接受度高，在女性OAB的诊断中具有较广阔的运用前景[4]。周丽红等[5]报道经阴道彩超检测逼尿肌厚度结合《OAB症状评分》诊断女性OAB具有安全、无创、操作便利等优势，对节省诊断时间、提高诊疗效率和质量具有积极影响。选择性检查包括病原学检查、细胞学检查、尿动力学检查和膀胱镜检查。有泌尿道感染或慢性前列腺炎者行尿培养或前列腺液培养，怀疑有尿路上皮肿瘤者行尿液细胞学检查。虽然尿流动力学检查可作为OAB诊断的金标准，但是其是一项侵入性检查，临床并未将其作为OAB的常规诊断方法。2012年版《美国膀胱过度活动症诊治指南》[6]指出，侵入性尿动力学检查和膀胱镜检查并非常规检查，对于尿流率减低或残余尿量增多、复杂性OAB或难治性OAB的患者，可根据病史和医生的判断决定是否进行上述检查。

3.6 诊断进展 OAB 的生物标记物一直是研究的热点。神经营养因子是胚胎分化、存活和神经元细胞维持所必需的组织来源的营养因子。尿源性神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和脑源性神经营养因子(brain derived nerve factor，BDNF)是目前研究最广泛的神经营养因子，在膀胱它们由尿路上皮和平滑肌细胞产生。神经营养因子的细胞效应是由两类受体介导的：高亲和力原肌蛋白相关激酶(Trk)受体和低亲和力p75 神经营养因子受体。Trk 受体促进细胞生长，而p75 诱导细胞凋亡，NGF 作用于TrkA，BDNF作用于TrkB[7]。炎症或损伤后NGF水平升高，诱发膀胱过度活动，通过阻断TrkA 受体，可使膀胱功能正常化[8]。BDNF与周围感觉神经元的激活有关，它可激活膀胱感觉神经，炎症和慢性梗阻可使膀胱尿路上皮BDNF表达增加[7]。FRIAS等[9]研究发现，在大鼠体内注入BDNF 抗体，环磷酰胺介导的膀胱过度活动显著减少。国外的另一项研究中，在不同时间点测量20例健康男性和20例健康女性尿液中的NGF和BDNF，发现NGF和BDNF维持较低水平，而对照组OBA 患者的NGF和BDNF水平则显著升高[10]。当OAB治愈后或病情控制后，NGF 和 BDNF 水平则降低，进一步证实了 NGF 和BDNF 是 OAB 患 者 的 潜 在 生 物 标 记 物[10]。NGF 和BDNF对OAB诊断的特异性和敏感性目前仍在研究中。

实验研究发现，在膀胱感觉神经纤维中缺乏P2X3受体的小鼠逼尿肌收缩减少[11]，这引发了研究者关注尿路上皮ATP 与OAB 之间的关系。SILVA-RAMOS等[12]对OAB患者进行了尿液ATP测定，发现与健康对照组比较，OAB 患者尿液中ATP 含量显著升高，口服抗胆碱能药物治疗后，ATP 含量下降至健康对照组的水平。ATP 从逼尿肌释放出来，参与非肾上腺素能和非胆碱能的平滑肌收缩，正常情况下这种收缩非常有限。在病理状态下，其在逼尿肌收缩中起何作用尚不清楚，目前仍在研究中。相信不久的将来ATP将会成为OAB诊断的又一生物标记物。

目前基因组学的研究也是热点，已经证明血浆中存在大量稳定的miRNA，有些被认为具有疾病特异性[13]。肾上腺素能和胆碱能在排尿生理中起重要作用，miRNA水平的改变被认为在生物分子水平上影响这些通路的调节。ELIF等[13]通过PCR检测60例OAB患者血浆中的12 种miRNA 的相对表达水平，发现let-7b-5p、miR-92a-3p、miR-98-5p、miR-142-3p 和 miR-200c-3p的表达水平显著上升，miR-139-5p显著下降。在这些miRNA中，miR-98-5p具有最高的诊断准确性，并推荐miR-98-5p+miR-139-5p 联 合 检 测 诊 断 OAB[13]。 此外，β3-肾上腺素受体基因的遗传变异被认为是逼尿肌松弛功能受损的原因，是导致OAB的潜在机制[14]。有学者对β3-肾上腺素受体基因中的Trp64Arg 多态性与OAB 的相关性进行研究，发现β3-肾上腺素受体基因中的Arg 等位基因与OAB 易感性呈正相关，Arg 等位基因的携带者(Trp64Arg+Arg64Arg)与OAB易感性呈正相关[15]。

4 治疗

OAB 并非是一种疾病，而是一组临床综合征，影响患者生活质量，但并不影响生命。在选择治疗方案前，临床医生应该充分考虑该方案对患者带来的益处和可能的风险及并发症，权衡利弊后再做决定。

4.1 行为疗法 行为疗法是OAB治疗的首选方式，为治疗的一线方案，无风险，包括生活方式的改变、膀胱训练和盆底肌肉训练等。①生活方式改变：减肥、戒烟、控制液体摄入量、减少咖啡和酒精的摄入。减少咖啡因的摄入可以改善尿频、尿急。研究发现，女性过多饮用碳酸饮料容易导致OAB[16]。HAGOVSKA等[17]报道，肥胖OAB患者通过12周的运动减脂后下尿路症状缓解。戒烟可以使男性下尿路症状减轻，但在女性患者身上未发现同等效果[18]。②膀胱训练：按照自己设定的时间和规律定时排尿，可以增强患者自身的排尿控制能力，避免精神因素的影响，降低膀胱的敏感性，但对于低顺应性膀胱和严重尿失禁无法控制者此法不适用。③盆底肌肉训练：增加盆底肌肉的收缩强度和持久性可以抑制逼尿肌收缩，同时能够上提膀胱尿道连接部，使患者有更好的控尿能力[19]。可由专业治疗师指导适当的技巧，以重复、有规律的方式自觉收缩盆底肌肉，并坚持至少3 个月。LASISI等[20]对OAB患者采取行为疗法，结果显示患者下尿路症状和生活质量改善，相较于干预2周后，干预4周时效果更明显。

4.2 药物治疗 药物治疗是OAB的二线治疗方案，无创，但有并发症。目前临床上最为常用的是抗胆碱能药物、a 肾上腺素受体阻滞剂和近几年出现的β3-肾上腺素受体激动剂。

4.2.1 抗胆碱能药物 胆碱能刺激毒蕈碱受体引起膀胱收缩，目前已知有M1～M5受体，在膀胱逼尿肌中分布M2 和M3 受体，而M3 受体最为重要。胆碱能或毒蕈碱能拮抗剂通过抑制突触后冲动的传递来阻止乙酰胆碱与受体的相互作用，降低膀胱不自主收缩的幅度，增加膀胱容量。奥昔布宁是第一个治疗OAB 的抗胆碱能药物，它的主要作用是抑制体内M1和M3 受体，减少逼尿肌不自主收缩，增加膀胱容量，缓解下尿路症状。由于为非选择性抗胆碱能药物，特异性较差，口干、眼干、便秘、嗜睡、血压升高等不良反应限制了其的临床应用[21]。因其副作用明显，研究人员研发了奥昔布宁舒缓释剂型以及外用型的奥昔布宁透皮贴和凝胶，以减轻药物副作用。酒石酸托特罗定具有强大的毒蕈碱拮抗作用，对膀胱毒蕈碱M2受体的亲和力是唾液腺的8倍[22]，对M3受体亲和力较弱。它可抑制膀胱不自主收缩，增加膀胱容量，缓解患者下尿路症状。它有速释型和缓释型两种，缓释型的口干发生率低于速释型，睡前4 h口服缓释型的托特罗定可进一步降低口干发生率，患者的依从性较好[23]。与奥昔布宁相比，在症状改善和生活质量提高方面托特罗定具有相同的疗效且副作用更低，患者的耐受性较好[23]。琥珀酸索利那新是特异性的M2和M3毒蕈碱受体拮抗剂，其抑制逼尿肌的不自主收缩，但不影响主动收缩，从而改善OAB患者的症状。其作用时间较长，每日用药一次即可。孔令军等[24]报道，与托特罗定相比，患者服用酸索利那新后尿动力参数指标和OAB 症状评分均优于对照组，而不良反应率低于对照组。赵紫楠等[25]通过检索大量文献进行质量评价和数据提取，并进行分析发现索利那新与同等阳性药物相比，有比较好的整体有效性，不良反应发生率更低，可更好地延长患者的质量生命调整年(QALY)，具有较好的属地化经济性。索利那新已被国内外推荐为OAB 治疗的一线用药[26]。

4.2.2 抗抑郁药 抗抑郁药除了具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取外，还具有全身抗胆碱能作用。在抗抑郁药中，最广泛使用于治疗OAB的是丙咪嗪。它除了抗胆碱能作用外，还具有间接的肾上腺素能作用，促进逼尿肌的松弛并增加尿道压，从而改善OAB 患者的症状。其副作用除了心血管不良事件的发生外，还有口干、便秘、视物模糊、疲劳、头痛和肌肉震颤等，限制了其的临床应用[27]。

4.2.3β3-肾上腺素受体激动剂β3-肾上腺素受体激动剂是一类治疗特发性OAB 的新药物。在人体逼尿肌和尿路上皮中已发现肾上腺素能受体的三种亚型(β1、β2和β3)，其中β3受体主要在逼尿肌中表达，其激活后引起逼尿肌松弛。米拉贝隆是第一个β3肾上腺素受体激动剂药物，临床试验的网络荟萃分析发现，米拉贝隆50 mg 与安慰剂和抗胆碱能药物相比，其疗效和耐受性好于安慰剂，与其他抗胆碱能药物相比无显著差异[28]。数据表明，米拉贝隆50 mg 具有良好的有效性和耐受性，是可供OAB 患者选择的抗胆碱能药物的替代药物[27]。β3-肾上腺素受体激动剂副作用主要有高血压、头痛、鼻咽炎和心血管不良反应。

4.2.4 a-肾上腺素受体阻滞剂 膀胱底、膀胱颈、膀胱三角区及后尿道有丰富的a1受体分布，a1受体有a1A、a1B 和a1C 三种亚型，在膀胱逼尿肌中主要是a1A 和a1D，其中a1A 占34%，a1D 占66%。通过阻断a1A 和a1D受体，可以缓解逼尿肌的痉挛，增加膀胱顺应性和容量，缓解下尿路症状。坦索罗辛是高选择性的a1A和a1D受体阻滞剂，其抑制尿道压力上升的能力是抑制血管舒张压力上升的13倍。坦索罗辛同时还可以治疗OAB合并膀胱出口梗阻的患者。彦鹏等[29]研究发现，前列腺增生合并OAB的患者使用坦索罗辛联合索利那新比单纯使用坦索罗辛治疗效果更佳，安全性高，推荐使用联合用药。

4.2.5 其他药物 除了上述药物外，OAB患者还有其他药物可选择，包括：镇静药、钙通道阻滞剂、钾通道激动剂、PDE抑制剂、前列腺素合成抑制剂、速激肽、痛敏肽、雌激素和辣椒素等。

4.3 神经调节 神经调节已经被证明能有效治疗对药物无效的OAB患者[30]，目前主要有骶神经电刺激、阴部神经电刺激和胫后神经电刺激。它们通过对储尿和排尿的各反射通路或效应器官施以电刺激而达到治疗目的，为OAB的三线治疗方法。骶神经电刺激包含两个阶段，第一阶段在相应的骶孔(通常是S3)皮下放置零时电极，连接外部脉冲发生器，观察相应骶神经的刺激，如肛门收缩、拇趾屈曲等。通过1～2周的观察评估其效果，若效果明显进入第二阶段。第二阶段则置入永久电极和植入外部脉冲发生器。一项回顾性研究中，217 例 OAB 患者在 1996 年至 2010 年期间接受了植入式神经刺激器，在中位随访47 个月后，71%的患者下尿路症状改善明显[31]。1997 年骶神经电刺激获得美国FDA批准，越来越多的证据表明它在OAB 治疗中的有效性和安全性。阴部神经电刺激是通过阴部或臀部在阿尔科克氏管内植入一个电子零件，并释放电刺激而产生效用。该技术和在骶神经电刺激中使用的装置一样，具有连续的神经刺激。这个方法的目标是当骶神经电刺激效果欠佳时可以单独刺激阴部神经或者可以帮助解决相关问题[30]。PETERS 等[32]研究了 30 例 OAB 患者独立阴部神经电刺激是否优于骶神经电刺激，结果是阴部神经电刺激组平均减少63%的症状与骶神经电刺激组的46%相比优势明显；总共有80%的患者评估得到了积极的回应并永久植入神经刺激装置，且并发症极少。王文志等[33]用阴部神经电刺激治疗30例OAB女性患者，3个月后结果显示平均24 h尿失禁次数、膀胱过度活动症评分问卷表评分和生活指数评分均明显优于单纯口服托特罗定组。胫后神经刺激是在踝关节内侧上方插入一根34-G细针，对胫后神经进行电刺激，然后电刺激S2～4骶神经丛(骶神经排尿中枢)，治疗周期一般为12周，每次30 min。PETERS等[34]对52例OAB患者进行了胫骨后神经电刺激并进行长期研究，这些患者在多中心双盲SUmiT 试验中接受了12 周的治疗。结果患者在尿频、夜尿和急迫性尿失禁方面有显著改善，生活质量提高，效果持续了30 个月，反映了胫骨后神经电刺激的长期疗效[34]。KOBASHI 等[35]也报道，120例OAB 患者接受胫后神经刺激治疗12 个周期后，77.6%的患者症状改善明显，且无不良事件发生。说明胫骨后神经电刺激安全可行，未来将更广泛地运用于OAB的治疗。

4.4 中医中药治疗 中医关于OAB之名无完全匹配的病名。中医多以肝、脾、肾相关脏腑入手，治疗上予疏肝理气、补脾益肾为主要原则[36]。目前国内有大量关于中药(如缩泉胶囊、补脾益肾统通淋汤等)或中药联合西药治疗OAB 的文献报道，均认为在缓解患者尿频、尿急和急迫性尿失禁方面有一定疗效，且无不良反应。因此，中药也是OAB 患者可选择的药物之一。

4.5 手术治疗 手术为有创操作，只有在其他治疗方法都失败，且患者有持续的、严重的下尿路症状时才考虑选择。手术方式有：膀胱自体扩大术、肠膀胱扩大术和尿流改道术。手术只适用于严重低顺应性膀胱和小容量膀胱。鉴于潜在的风险和并发症，医生需要仔细考虑，权衡利弊。

5 治疗进展

肉毒杆菌毒素(BTX)是一种由革兰氏阳性肉毒杆菌产生的神经毒素，它是一种乙酰胆碱释放抑制剂，抑制乙酰胆碱从突触前胆碱能神经末梢释放到神经肌肉交界处，从而导致肌肉麻痹。研究显示，膀胱逼尿肌内注射治疗OAB疗效切确，能有效改善尿动力和膀胱功能，提高患者生活治疗[37]。BTX 有不同的配方，每个配方的剂型、剂量不同，目前缺乏BTX不同剂型之间的随机比较结果，但目前的观点是BTX A型比B 型有更持久的效果[1]。在注射次数、注射量、浓度以及注射部位方面，当前尚没有统一标准。研究表明，在三角区和膀胱底部注射一样有效和安全且没有增加输尿管反流的风险[38]。

OAB的病理生理复杂，膀胱神经传输通路中可能存在多种不同的紊乱因素。在大鼠脊髓损伤模型中，膀胱内电刺激可减少非排尿逼尿肌收缩和最大逼尿肌压力[39]。长期以来，膀胱内电刺激一直被研究用于脊柱发育障碍或脊髓损伤伴有神经源性膀胱的儿童[40]，而对治疗神经系统完好的OAB 成人患者的研究则比较少。YUNE等[41]对17例成人OAB患者进行膀胱内电刺激治疗，每周2次，持续4周，发现患者的尿频、尿急和急迫性尿失禁症状明显好转，且未出现不良事件。研究结果显示膀胱内电刺激损伤小、不需要麻醉、尿路感染和尿潴留等并发症远低于膀胱内注射BTX，是难治性OAB的又一选择[41]。其治疗的有效性和安全性相信将会在规模更大、质量更高的临床试验中得以证明。

虽然特发性OAB的发病机制尚不明确，但是膀胱三角区感觉传入神经过度敏感是导致逼尿肌不稳定的因素之一。选择性膀胱去神经支配术也是近几年的研究热点，它通过专门的膀胱镜设备将射频能量传送到以膀胱三角区黏膜下神经为目标的特定区域。DE WACHTER 等[42]进行了前瞻性的研究，评估35 例难治性OAB患者使用选择性膀胱去神经术的疗效，结果大部分患者在治疗1 个月后症状得到改善；随访6个月，70%的患者取得显著疗效，并认为选择性膀胱去神经支配术具有有效性和安全性，是治疗难治性OAB的又一种新方法。

综上所述，OAB的病因尚不明确，发病机制复杂，OAB 治疗的最终目标是提供一种安全、有效、方便和价格低廉的治疗方法。OAB 的治疗方法还有很大的发展空间，目前的治疗进展令人鼓舞。