经导管主动脉瓣置换术在主动脉瓣狭窄治疗中的新进展

颜秋文 邵国丰

主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）是最常见的心脏瓣膜病之一，容易导致冠状动脉缺血、脑缺血等，从而引发心绞痛或者其他严重的并发症，目前已经成为全球因瓣膜病导致死亡的第一病因[1-3]。因全球人口的老龄化趋势，由主动脉瓣退行性变导致的AS发病率不断增加。重度AS使得老年患者的疾病负担加重[4-5]。2002年，Alain Cribier在人体上完成了全球首例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）[6]。该例TAVR的成功为无法行手术治疗的重度AS患者带来了福音。随后的研究不断表明，TAVR在高危无法耐受常规手术治疗的重度AS患者中，可明显降低住院率、围术期并发症发生率及病死率[7-11]。随着TAVR技术的不断成熟，目前其已成为微创主动脉瓣置换的研究热点，本文就该问题进行综述。

1 TAVR适应证的拓宽

1.1 中危患者行TAVR治疗的进展 2016年，Leon等[12]通过选择57个中心的2 032例重度AS中危患者进行临床随机对照研究，平均年龄81岁，入组条件为经胸外科医师协会（the society of thoracic surgeons，STS）评估为中危（手术死亡率：4%～8%），分别行TAVR或传统外科主动脉瓣置换术（surgical aortic-valve replacement，SAVR），以2年内患者的病死率和致残性卒中发生率为主要研究终点，结果发现TAVR和SAVR的主要终点事件差异无统计学意义（19.3%比21.1%，P＞0.05）。经股动脉入路TAVR的病死率或致残性脑卒中发生率均低于SAVR；而在经心尖入路中，TAVR的病死率或致残性脑卒中发生率与SAVR相比差异无统计学意义。在两组入路中TAVR的主动脉瓣瓣口面积较SAVR大，并且急性肾损伤、严重出血和新发心房颤动的发生率较低，而SAVR导致较少的血管并发症和瓣膜反流。Thourani等[13]的研究同样发现，重度AS中危患者行TAVR的1年病死率、脑卒中发生率以及瓣周漏发生率均低于SAVR。2017年，Baron等[14]发现TAVR术后患者相较于SAVR早期健康获益更大，但仅限于经股动脉入路的患者。研究者也表示该调查仅进行了2年的随访，仍需更长时间的研究来评估重度AS中危患者行TAVR或SAVR对生活质量的影响。同年，Reardon等[15]通过选取87个中心的1 660例重度AS中危患者进行随机对照研究，平均年龄80岁，入组条件为经STS评估为中危，结果提示，TAVR组相较于SAVR组主要终点发生率稍低（12.6%比14.0%），SAVR组急性肾损伤、心房颤动和术后输血发生率较高，TAVR组瓣周漏发生率和永久起搏器植入率较高。2018年，Werner等[16]研究发现TAVR和SAVR组患者的院内病死率均为3.6%。2019年，Baron等[17]发现与SAVR相比，TAVR可提供更长的预期寿命和更低的长期费用，在经济方面更有优势。如果长期数据显示TAVR和SAVR的晚期病死率相当，从临床和经济方面考虑，TAVR可能是重度AS中危患者的首选治疗策略。Makkar等[18]对重度AS中危患者分别行TAVR术或SAVR术，5年的随访研究发现，两组病死率或致残性脑卒中发生率差异无统计学意义（47.9%比43.4%，P＞0.05）。以上研究入组的患者平均年龄均在80岁左右，目前缺乏低龄患者的研究报道，因此得出的结论仅适用于高龄患者。

1.2 低危患者行TAVR治疗的进展 2018年，Waksman等[19]通过选择11家中心的200例重度AS低危患者，平均年龄73岁，入组条件为STS评估为低危（手术死亡率：＜4%），发现TAVR相对于SAVR是安全的，并发症发生率较低，住院时间短，30 d病死率和脑卒中发生率为0。1年后的结果发现，少数TAVR术后患者在30 d时观察到低衰减的小叶增厚，但从长远来看对瓣膜血流动力学并没有影响，短期看来TAVR与SAVR的术后病死率及致残性脑卒中发生率差异无统计学意义[20]。2019年，Mack等[21]选择71个中心的1 000例重度AS低危患者进行随机对照研究，平均年龄73岁，入组条件为STS评估为低危（手术死亡率：＜4%）。结果发现，TAVR组1年主要终点事件发生率（死亡、脑卒中或再次住院）明显低于SAVR组（8.5%比15.1%，P＜0.05），30 d脑卒中率和新发心房颤动的发生率也明显低于SAVR组，TAVR组住院时间更短。两组在主要血管并发症、新的永久性起搏器植入或中重度瓣周漏方面差异均无统计学意义。Popma等[22]选取了1 403例患者进行随机对照研究，平均年龄74岁，入组条件为STS评估为低危（手术死亡率：＜4%），结果显示TAVR组24个月主要终点发生率低于SAVR组（5.3%比6.7%）。与SAVR组相比，TAVR组患者在30 d时发生卒中（0.5%比1.7%）、出血并发症（2.4%比7.5%）、急性肾损伤（0.9%比2.8%）和心房颤动（7.7%比35.4%）均更低，但中重度主动脉瓣关闭不全（3.5%比0.5%）和起搏器植入率（17.4%比6.1%）较高。同年，Kolte等[23]研究发现，与SAVR组相比，TAVR组1年全因病死率更低（2.1%比3.5%），TAVR组术后心房颤动、出血、急性肾损伤发生率更低，而永久起搏器植入率和中重度瓣周漏发生率更高。Baron等[24]发现TAVR组患者术后的预后在1、6、12个月均优于SAVR组。以上研究入组的患者平均年龄73岁，相较于中危患者略有下降，且最终临床结果与SAVR并无太大的区别。然而以上研究随访时间较短，仍需长期的随访研究。

2 TAVR并发症的研究进展

2.1 血管并发症 研究表明，TAVR术后，主要血管并发症（血管夹层、破裂及血肿）发生率及病死率高[25-26]。然而，随着TAVR适应证的拓宽，低危及中危患者行TAVR术，主要血管并发症的发生率及病死率均有所下降[27]。虽然如此，高危患者仍是TAVR术的主要人群，因此减少主要血管并发症以及降低术后患者病死率仍然是主要任务。

2.2 永久起搏器植入及瓣周漏 近年来的研究表明，TAVR相对于SAVR而言，永久起搏器植入和瓣周漏的发生率更高[12-13，15，21-23]。相较于 2 年前，现在的 TAVR 术更多的是在拥有DSA设备及外科百级层流的手术室中进行，经食管超声心动图使用率有了较大的降低，而TAVR术的并发症（永久起搏器植入及瓣周漏）发生率并未明显下降[28]。目前该方向研究尚缺乏实质性的进展。

2.3 脑卒中 Kapadia等[29]研究发现TAVR术后早期脑卒中或短暂性脑缺血的发作风险较高，且与1年病死率相关。Durko等[30]研究发现SAVR组30 d脑卒中发生率和术后脑病的发生率要高于TAVR组（5.4%比3.3%，7.8%比1.6%），在12个月时两组差异无统计学意义。接受SAVR的患者早期脑卒中（30 d内）后生活质量要明显低于TAVR的患者。Kapadia等[31]研究发现，在30 d时TAVR术较SAVR术的脑卒中发生率稍低（3.7%比5.1%）。在两组患者中，术后第1天脑卒中发生率达到峰值，随后的48个月都保持在较低水平。且脑卒中的发生率与生活质量下降相关。Huded等[32]研究发现，在30 d内发生脑卒中的TAVR术后患者中，超过半数发生在3 d内。脑卒中的发生与30 d病死率增加相关。脑卒中的预防应成为各大中心的研究热点。

2.4 左心耳血栓 2015年，Williams等[33]发现了左心耳血栓的危害。Palmer等[34]发现，在行TAVR的患者中，左心耳血栓的发生率很高，且左心耳血栓栓塞与围术期卒中相关。Kapadia等[35]则认为目前尚不明确左心耳血栓存在的临床意义，但可认为其与脑卒中相关。Szekely等[36]认为左心耳血栓与TAVR术后患者的预后相关。

2.5 心房颤动 Vora等[37]研究了2011至2015年接受TAVR治疗的13 556例患者，发现有1 138例（8.4%）发生了心房颤动（经股动脉入路的患者为4.4%，非经股动脉入路的患者为16.5%），且这些患者中以高龄和女性为多。发生术后心房颤动的患者1年病死率高于未发生心房颤动的患者。新发心房颤动但未接受抗凝治疗的患者中，1年病死率也高于接受抗凝治疗的患者。因此术后心房颤动的预防对于患者预后至关重要。

3 TAVR并发症的处理

3.1 双抗治疗在TAVR中的应用 Huded等[32]发现患者在出院时是否接受双重抗血小板治疗与30 d时脑卒中的发生无关，是否接受口服抗凝治疗与30 d时脑卒中的发生同样无关。该发现质疑了TAVR后强化抗栓治疗的有效性。利伐沙班的抗血栓疗效较抗血小板更有效。但是，与基于抗血小板药的策略相比，基于利伐沙班的策略与更高的病死率、血栓栓塞并发症发生率及出血风险相关[38]。Dangas等[39]发现在TAVR术后无抗凝指征的患者中每天使用10mg利伐沙班抗凝的治疗方法对患者无益。目前针对TAVR术后患者的抗凝治疗没有确切的指南参考。仍需大量长期实验来证实这两种治疗方案的可行性[40-42]。

3.2 脑栓塞保护装置（cerebral embolic protection，CEP）的应用 TAVR已成为重度AS高危患者的主要治疗手段。尽管设备技术和程序技术均有所发展，但围术期脑卒中仍是TAVR的严重并发症。主动脉瓣钙化碎片和主动脉粥样硬化斑块的栓塞是围术期脑卒中的病因之一。因此，通过在TAVR期间使用CEP隔离栓塞碎片来预防卒中。已有评估证实了该装置的安全性和有效性，在99%的患者中捕获了栓塞碎片，且未改变神经认知功能[43]。Seeger等[44]研究发现，带有CEP的TAVR较无CEP的TAVR围术期脑卒中发生率显著降低（1.88%比5.44%）。Haussig等[45]认为使用CEP可减少潜在受保护区域缺血性脑病变的发生率。但观察性研究的证据由于缺乏随机对照研究的严格性，在确定疗效方面受到限制。因此不能仅仅通过捕获多少的栓塞碎片来判断CEP的效果[46-47]。CEP广泛应用于临床仍需要大量实验研究的证据。

4 小结与展望

大量研究已证实TAVR在中危与低危的重度AS高龄患者中的获益并不小于SAVR。且TAVR术后早期并发症的发生率更低，患者的生活质量也更高。而对于TAVR术后脑卒中的治疗仍需大量的实验研究证据，且目前缺乏对于TAVR术后瓣周漏及永久起搏器植入的处理措施。关于较低龄患者行TAVR治疗的研究报道同样不多。希望未来的研究可以更多地将TAVR这项技术的获益带给全球患者。