我国急性ST 段抬高型心肌梗死药物溶栓后行经皮冠状动脉介入治疗的策略探讨

赵佳 霍勇 李春洁

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）是心血管疾病最为凶险的类型之一。《中国心血管病报告2018》概要指出，STEMI的发病率及死亡率逐年上升，并呈年轻化趋势［1］。现阶段STEMI再灌注治疗主要有两种方法，分别是药物溶栓治疗和直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）。

由于STEMI起病急、进展快、救治时间窗短，尽快开通闭塞血管达到有效的心肌再灌注是STEMI救治的核心［2］。直接PCI是一种充分完全的再灌注治疗，但受限于医疗条件、地理位置及技术水平等因素，难以在我国基层医院广泛实施。为提高我国STEMI患者救治率，缩短再灌注时间，改善患者预后，药物溶栓联合PCI的策略在临床研究中被积极探索。本文就STEMI溶栓后行PCI的可行性及安全性研究进行综述。

1 药物溶栓后即刻行PCI

20世纪90年代临床上就开始探索将药物溶栓与PCI相结合。早期药物溶栓后即刻行PCI即易化PCI，在STEMI患者先使用溶栓药物或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药治疗后即刻实施PCI，其目的是尽快开通闭塞血管恢复血流。心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）Ⅱa研究［3］入选发病时间4 h内的STEMI患者，在阿替普酶溶栓后随机分成即刻经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）组、延迟PTCA组、保守治疗组，结果表明三组患者主要终点事件发生率比较差异无统计学意义，但临床获益低于预期。究其原因发现，早期溶栓药物剂量大、半衰期长，增加出血风险。随着溶栓药物及方法的改进，将溶栓药物剂量减半以降低出血风险。ASSENT-4研究［4］是一项针对发病6 h内、需延误3～4 h进行直接PCI的患者，按1∶1比例随机分配患者接受全量替奈普酶联合PCI（易化PCI组），或接受普通肝素并行直接PCI（直接PCI组）。在随机化后60～180 min开始行PCI术，对已纳入1629例患者分析时发现，易化PCI组在院内主要终点事件（包括死亡、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建）发生率明显高于直接PCI组，以致试验提前终止。FINESSE研究［5］将STEMI患者随机分为阿昔单抗联合半剂量阿替普酶易化PCI组、阿昔单抗易化PCI组和直接PCI组。结果发现与直接PCI组比较，阿昔单抗联合半剂量阿替普酶易化PCI组在主要终点事件发生率上并未带来显著改善，而且增加了出血风险。上述研究均表明易化PCI与直接PCI相比并未降低死亡率，且具有更高的主要联合终点事件（包括死亡、充血性心力衰竭、心原性休克、再发心肌梗死和靶血管再次血运重建）发生率。ASSENT-4研究疗效未到达预期的原因考虑为再灌注治疗期间未进行最优化的抗栓治疗。FINESSE研究效果不佳的可能原因为首次医疗接触至药物溶栓间隔时间过长，降低溶栓治疗的优势。

2 药物溶栓失败后补救PCI

药物溶栓不成功继续追加溶栓药物并未获益，而补救PCI能够迅速开通梗死相关血管，减少心肌坏死，保护心脏功能。有研究证实， 对合并休克、心力衰竭或恶性心律失常等高危患者行补救PCI可降低STEMI患者死亡率及再发心肌梗死发生率，改善患者的预后，获益更为显著［6］。MERLIN研究［7］及REACT研究［8］均证实，药物溶栓后行补救PCI优于单纯保守药物治疗，在合并心原性休克、恶性心律失常、心力衰竭等高危患者中临床获益明显。MERLIN研究及REACT研究中症状发作至补救PCI的时间分别为414 min和327 min（均＜12 h）。目前尚无直接证据支持更晚期（＞12 h）的补救PCI。STREAM研究［9］纳入1892例症状发作3 h内且无法在1 h接受直接PCI的STEMI患者，随机分为药物联合介入组和直接PCI组，药物联合介入组给予替奈普酶（从就诊到给药的中位时间为38 min，距离症状发作的时间为100 min），其中36%患者在给药后因血流动力学不稳定立即实施PCI（距离随机分组的平均时间为2.2 h），64%患者在溶栓后6～24 h内行血运重建（距离随机分组的平均时间为17 h）。直接PCI组未给予溶栓药物，在距离症状发作178 min后行直接PCI。主要临床终点包括死亡、休克、充血性心力衰竭或30 d内再发心肌梗死。该研究旨在比较药物溶栓后6～24 h内血运重建与直接PCI的转归。临床研究表明，药物溶栓后早期行补救PCI并未增加患者死亡率。

因此应及早判断药物溶栓治疗效果，对于失败的患者尽早行补救PCI。《2017年欧洲心脏病学会STEMI管理指南》［10］建议对溶栓失败（溶栓后60 min ST段下降＜50%或仍有胸痛）、心电不稳定或缺血症状加重患者立即行补救PCI（Ⅰ，A）。

3 药物溶栓成功后早期PCI

药物溶栓成功后PCI最佳治疗时机的选择几经变迁。考虑出血风险，溶栓成功后仅对存在自发或诱发性缺血的患者行PCI。WEST研究［11］表明，直接PCI组与溶栓后早期PCI组对比后发现，两组患者30 d内主要终点事件（包括死亡、再发心肌梗死、再发缺血、心力衰竭、休克以及室性心律失常）的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。CARESS-in-AMI临床研究［12］入选600例高危STEMI患者，随机分为常规转运PCI组和缺血驱使PCI组，常规转运PCI组溶栓至PCI的平均时间2.3 h。结果显示，常规转运PCI组30 d主要终点事件（包括死亡、再发心肌梗死和再发缺血）发生率明显低于缺血驱使PCI组（4.4%比10.7%，P=0.004）。TRANSFER-AMI试验［13］入选1059例高危STEMI患者，随机分入溶栓后标准治疗组（溶栓失败后行补救PCI，溶栓成功的患者24 h后行择期PCI）和常规转运PCI组（溶栓后6 h内转院行PCI），常规转运PCI组溶栓治疗至PCI的平均时间3.9 h。结果显示，溶栓后常规早期转运PCI使30 d主要终点事件（包括死亡、再发心肌梗死、再发缺血、新发或恶化的充血性心力衰竭或心原性休克）发生率显著降低（RR 0.64，95%CI 0.47～0.87，P=0.004），而且并未增加出血风险。

何奔等［2］比较溶栓后早期PCI与直接PCI两种方式的STEMI患者救治策略。结果表明，对发病6 h内PCI延误1 h以上患者，使用半剂量阿替普酶，溶栓成功后在3～24 h内实施早期PCI，与直接PCI相比，具有相似的疗效和安全性。张维等［14］将发病6 h，延迟PCI在1～3 h的STEMI患者给予注射用重组人尿激酶原（普佑克）溶栓治疗后行早期PCI。结果发现，普佑克联合PCI与直接PCI比较，患者心肌灌注水平更高，且并未增加出血风险。

《2017年欧洲心脏病学会STEMI管理指南》［10］首次指出，对于发病早期且首次医疗接触至PCI时间在120 min以上的患者，STEMI再灌注治疗可以选择院前溶栓后快速转运PCI策略。（1）优选院前溶栓（Ⅰ，A）；（2）STEMI患者溶栓后均转运到具备PCI资质的医院（Ⅰ，A）；（3）最初溶栓成功后发现存在缺血症状或罪犯血管再闭塞，应立即行PCI（Ⅰ，B）；（4）溶栓成功后STEMI患者在2～24 h 时间窗内接受PCI（Ⅰ，A）。

《ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识》［15］也提出了明确的建议，对于不能在首次医疗接触后120 min内行直接PCI开通梗死相关血管的STEMI患者，就应在30 min内进行溶栓治疗。研究表明，早期溶栓结合PCI既可掌握早期再灌注时间，又可巩固、完善溶栓后的再通效果，有利于缩短心肌总缺血时间，同时扩大PCI的时间窗，能为患者争取最佳的治疗机会和效果，是目前我国大多数基层医院首选的治疗策略和模式［16-17］。

4 结论

我国幅员辽阔，人口众多，地域间经济、社会、医疗资源可及性差异显著，多数农村及偏远地区的STEMI患者无法在指南规定的时间窗内完成转运，并进行直接PCI。《中国心血管病报告2017》［18］指出，急性心肌梗死农村地区死亡率明显高于城市，而STEMI患者中接受直接PCI再灌注比例不到30%。

面对当前医疗现状，因地制宜、因时制导地探索更为有效，更加安全的STEMI患者再灌注策略具有重要的现实意义。溶栓后早期PCI既能尽早实现再灌注恢复血流，又可以为转运PCI争取更多的再灌注时间，得到了国内外指南的广泛认可，是一种可行且适合我国国情的STEMI患者救治策略。

溶栓与PCI两种再灌注方式的结合一直是学术界研究与探索的焦点。早期易化PCI因溶栓药物选择性差、使用剂量大、半衰期长、抗血小板治疗不规范等问题导致溶栓后出血风险显著增加，同时激活血小板聚集，造成血管再次闭塞。最终易化PCI的失败让药物溶栓与直接PCI被人为割裂开来。

随着新型溶栓药物（如第三代溶栓药物普佑克）广泛应用于临床，为溶栓联合PCI提供了更多可行的研究方案。目前我国部分大型心血管病救治中心积极探索新型溶栓药与PCI的最佳时间窗，针对确诊的STEMI患者，在接受直接PCI前，进行常规抗血小板及抗凝药物治疗，并给予新一代小剂量溶栓药物，以期实现减轻血栓负荷，进一步缩短完全再灌注时间，最大限度地减少不良事件发生率，确保临床疗效及安全性，从而达到提高STEMI患者救治率，改善患者预后的目标。