新型冠状病毒肺炎合并心血管疾病的临床问题探讨

陈韵岱 薛浩

2019年底新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）在湖北省武汉市暴发流行，波及全国。截至2月22日全国累计确诊76 392例新冠肺炎，死亡2348例。新冠肺炎成为了严重威胁公众健康的传染性疾病。研究报道新型冠状病毒对心脏损伤有潜在影响，来自武汉临床资料分析发现，138例新冠肺炎患者中7.2%发生急性心脏损伤，16.7%发生心律失常；此外还发现心肌损伤标志物超敏肌钙蛋白I的水平重症监护病房（intensive care anit，ICU）患者高于非ICU患者［1］。另外，新近的两项研究也发现新冠肺炎患者均有不同比例的心脏损伤，表现为心肌损伤标志物的升高或心电图和超声心动图出现新的异常。而对于已有心血管疾病的患者并发症和死亡风险都明显增加。7万余新冠肺炎患者的流行病学研究显示［2］，合并心血管疾病患者死亡率高达10.5%，糖尿病为7.3%，慢性阻塞性肺病为6.3%，癌症为5.6%。因此，新型冠状病毒导致的心脏损伤以及对合并心血管疾病患者的预后值得关注。

此外，新型冠状病毒进入人体是通过与肺泡上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）结合，进而使肺部受到损伤，引起肺功能衰竭。由于肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）在心血管疾病的发生和发展过程中起重要作用，RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）在心血管疾病治疗中广泛使用，因此合并心血管疾病的新冠肺炎患者的治疗药物选择也是目前关注的焦点。

1 新型冠状病毒对心脏潜在的影响

新型冠状病毒是否对心脏有直接损伤尚不完全明确。近期对新冠肺炎患者尸检结果发现心脏组织中存在单核细胞炎性浸润，未发现新型冠状病毒对心肌的直接损伤［3］。由于此研究仅为单一样本的病理研究，因而不能排除病毒直接攻击心脏的可能。此外，研究发现新冠肺炎与重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）病毒的核苷酸同源性达78%，与中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）病毒同源性达50%［4-5］，因此三种病毒的作用机制与损伤靶点可能高度相似。既往研究发现，SARS及MERS病毒感染都与急性心肌炎、急性心肌梗死和心力衰竭有关［6-7］，且尸检结果也证实35%患者心脏中可检测到SARS病毒RNA［8］。因此新冠肺炎感染同样可能会导致急性心肌炎，以及合并冠心病和心力衰竭患者急性事件发生。

过度免疫激活可能致新冠肺炎患者心肌损伤。研究发现，新冠肺炎患者外周血中CD4及CD8细胞数量大大减少，但其免疫细胞状态却被高度激活，主要表现为炎性细胞Th17增加和CD8细胞的高细胞毒性，说明患者存在严重的免疫损伤［3］。既往研究也发现，SARS患者存在不同程度的心脏舒张功能障碍，可能是由于过度免疫活化引起的心肌损伤［9］。因而应该重视免疫炎症过度反应对新冠肺炎患者心脏的影响。此外，新冠肺炎引起的全身炎症反应也可能引起冠状动脉斑块不稳定，终致心脏急性不良事件发生［7］。一项对121例SARS患者的研究显示，71.9%患者出现持续心动过速，但其与发热或氧饱和度降低无关，并有1例患者出现阵发性心房颤动［10］。因而新冠肺炎感染同样可能会导致心律失常发生或原有心律失常加重，其发生机制及严重程度仍需进一步研究。

“细胞因子风暴”是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、MCP-1和IL-8等）迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。目前认为可能是导致重症新冠肺炎循环衰竭的主要原因。本次疫情中，有一部分新冠肺炎患者早期病情较轻，后期突然加重，最终不治。“细胞因子风暴”在SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因。当“细胞因子风暴”发生时全身细胞组织炎性渗出导致组织肿胀、细胞缺氧损伤，细胞损伤则氢键断裂，再灌注的氧气作为氧自由基和断裂氢键的蛋白质结合，导致缺血再灌注损伤。大量释放的炎症因子导致全身多器官的组织肿胀、血液灌注障碍，全身组织渗出使血浆减少，导致有效循环血流量锐减、循环衰竭，最终多脏器低灌注性功能衰竭。因此，早期对新型冠状病毒感染患者细胞因子的动态观察及干预需进一步研究明确。

2 影响新冠肺炎合并心血管疾病患者预后的可能原因

流行病学资料分析显示，心血管疾病可能影响新冠肺炎的预后。在新冠肺炎死亡病例中，22.7%合并有心血管基础疾病，39.7%合并有高血压病［2］。另外1099例重症、非重症新冠肺炎患者的临床资料分析发现，重症合并冠心病（5.8%比1.8%）、高血压病（23.7%比13.3%）、脑血管疾病（2.3% 比1.2%）比例高于非重症病例［11］。新冠肺炎对心血管疾病患者预后影响可能的原因：对于高血压病患者，患新冠肺炎后紧张、焦虑的情绪等会导致血压升高，重症患者由于潜在的摄入不足、发热、出汗等，也会导致血压下降；对于冠心病患者，应激和炎症状态可导致斑块稳定性下降，减少供氧的同时增加耗氧量，从而加重心肌缺血，增加冠状动脉事件风险；对于慢性心力衰竭患者，发热、应激、感染都均可致病情加重。在SARS治疗过程中，发现心律失常和心原性猝死患者的心率持续增快，主要表现为窦性心动过速，但其与发热、低氧血症的变化不一致；在恢复期，患者心率仍保持较快的水平，提示可能与心肌受累有关［10］。当新型冠状病毒感染时，可能会有相同的上述机制导致快速心律失常（如室性心动过速、心室颤动）和缓慢心律失常（如房室传导阻滞）［12］，特别是对既往有心血管疾病的患者，需要提高警惕。

3 新冠肺炎合并心血管疾病患者心血管疾病药物的选择

新冠肺炎合并心血管疾病患者并发症和死亡风险增加。其治疗包括两个方面：一方面，新冠肺炎治疗参照国家卫生健康委员会（国家卫健委）印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》［13］建议；另一方面，心血管疾病药物治疗既要遵从心血管疾病指南又要根据患者病情及相关的器官损伤情况个体化治疗。由于共病患者服用药物种类多，还要注意所用药物间的相互作用，以减少不良反应和并发症发生。本文总结了常用心血管药物及其抗病毒药物应用及注意事项。

3.1 RAS抑制剂（ACEI， ARB类药物）

由于RAS系统在心血管疾病和肺疾病中起着重要作用，RAS抑制剂ACEI、ARB类药物在心血管疾病治疗中占有重要地位，是临床上用于高血压治疗中公认的两大类降压药物，是心力衰竭治疗的“金三角”药物之一，也是心肌梗死患者抑制心室重构、改善预后的重要药物。由于研究发现新冠肺炎机制中ACE2是冠状病毒潜在的感染靶点，冠状病毒主要通过其表面S蛋白直接与肺泡上皮细胞ACE2结合，使得ACE2下调导致肺部损伤。既然ACE2是新型冠状病毒结合的靶点，ACEI或ARB类药物反向上调ACE2表达，那么服用ACEI或ARB类药物是否会加重新冠肺炎患者肺损伤？目前有学者认为，由于ACEI或ARB类药物可以升高ACE2的表达， 新型冠状病毒感染阶段容易引起病毒的入侵，因此建议服用此类药物的新冠肺炎患者暂停ACEI、ARB类药物治疗［4］。但目前尚无临床和基础研究证据支持服用ACEI或ARB类药物加重已患新冠肺炎患者的肺损伤这一观点，待进一步基础和临床研究证实。那么新冠肺炎合并心血管疾病患者是否可以服用ACEI或ARB类药物呢？急性肺损伤动物实验研究发现，ACEI可通过调节ACE和ACE2的平衡减轻肺损伤［15］。在SARS导致急性肺损伤的基础研究也证实，ARB药物阻断血管紧张素Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱtype 1 receptor，AT1R）可以通过RAS途径纠正ACE和ACE2失衡，减轻SARS-CoV Spike所导致的肺损伤［16］。最新新冠肺炎人群研究发现，其血浆血管紧张素Ⅱ水平明显高于健康对照人群，并且与新型冠状病毒滴度和肺损伤程度呈正相关，因而表明新型冠状病毒感染可能导致患者RAS系统失衡，ACEI或ARB类药物可能成为纠正新冠肺炎患者RAS失衡的“潜在治疗药物”［17］。新近美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）发布的新型冠状病毒对心脏影响及应对策略建议指出：已服用RAS抑制剂的新冠肺炎合并心血管疾病患者可继续服用先前药物，但需根据患者情况个体化处理［18］。

3.2 抗血小板药物

抗血小板药物是冠心病患者二级预防最重要药物，其目的主要是减少血栓事件降低死亡率。ACC及国内发布的新型冠状病毒对心脏影响及应对策略中指出：对动脉粥样硬化性心血管疾病患者，应该按照心血管疾病相关的指南严格使用抗血小板药物［18-19］。因而对于新冠肺炎合并冠心病尤其是6个月内行冠状动脉介入治疗及外科治疗的患者建议继续服用先前抗血小板药物，应密切观察有无出血情况。对于重症新冠肺炎合并冠心病患者建议除规范新冠肺炎治疗外，根据患者病情和出凝血情况决定治疗策略。

3.3 他汀类药物

对于新冠肺炎合并冠心病患者，他汀类药物用于冠心病的二级预防，具有降脂、抗炎、稳定斑块的作用。ACC最新发布的新型冠状病毒对心脏影响及应对策略中指出：在疫情大范围暴发期间，严格按照指南推荐的稳定动脉粥样硬化斑块的药物（如他汀类药物）以为心血管疾病患者提供额外的保护［18］。然而最新的99例新冠状肺炎患者临床资料分析显示，43%患者发生肝损伤，1例发生肝功能衰竭［19］。最新发表的尸检报告中也发现新冠肺炎患者存在肝损伤，认为是由新型冠状病毒直接损伤或药物引起的肝损伤［6］。因而对正在服用他汀类药物患者肝功能正常患者，应密切监测肝功能。对于已有肝功能异常的患者停用他汀类药物换用其他类调脂药，并加用保肝类药物治疗。

3.4 β阻滞药

β阻滞药作为心血管疾病常用重要药物，可通过抑制交感神经系统的过度激活、降低交感神经张力、抑制RAS系统的激活，而发挥降压、减慢心率、减少心律失常、提高心室颤动阈值及预防猝死等多重心血管系统保护作用。因而β阻滞药应用范围几乎覆盖了所有心血管疾病，包括冠心病、心力衰竭、心律失常、高血压病等。由于支气管平滑肌存在β2受体，阻断β2受体可诱发或加重气管痉挛，因此支气管痉挛作为β阻滞药的不良反应之一，一般禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺病急性发作的患者。

新冠肺炎患者早期病变为病毒性间质性肺炎，合并弥漫性肺泡损伤。对于新冠肺炎合并心血管疾病患者，若无缺氧和气管痉挛的临床表现，先前已在服用β阻滞药患者可继续服用，密切观察肺部体征和血氧饱和度；若有缺氧或气管痉挛表现以及重症新冠肺炎患者，建议停用β阻滞药，可换用其他减慢心率药物（如伊伐布雷定），无心功能不全患者也可换用非二氢吡啶类钙离子通道阻滞药（如地尔硫）作为其替代治疗药物以减慢心率。

3.5 其他类降压药物、心力衰竭药物

对先前服用钙离子拮抗药、利尿药等药物的患者建议继续维持原来治疗。心力衰竭患者做好容量管理。高血压病患者做好血压监测。保持良好心态，规律生活。

3.6 改善心肌能量代谢药物

由于部分患者存在心肌损伤，可予以改善心肌能量代谢药物，包括辅酶Q10、盐酸曲美他嗪、磷酸肌酸钠等。此外，部分学者建议对合并心肌损伤的重型和危重症新冠肺炎患者可静脉予以维生素C治疗，建议使用方法：维生素C 10 g＋5%葡萄糖（糖尿病者用生理盐水）250 ml，静脉滴注，每日1次，维生素C可以抑制肺部炎症后氧化应激反应，以降低炎症因子水平［20-21］。

3.7 抗病毒药和心血管药物可能的相互作用

国家卫健委发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》［13］中，推荐的抗病毒药物包括利巴韦林、干扰素、洛匹那韦/利托那韦，建议单用或两药联合应用。应用洛匹那韦和利托那韦要注意其肝功能损伤等不良反应。由于利巴韦林很少或几乎不通过细胞色素P450代谢，因而极少存在代谢酶相关的药物之间相互作用。而洛匹那韦和利托那韦，两者都是细胞色素P450异构体CYP3A的抑制剂，药物说明书特别提出了不能与主要依赖CYP3A进行清除而引起严重不良事件的药物同时服用。目前常用的心血管药物：辛伐他汀、阿托伐他汀钙、洛伐他汀、胺碘酮、富马酸比索洛尔、所有钙离子拮抗药（二氢吡啶类及非二氢吡啶类的维拉帕米，地尔硫）均经过肝P450 CYP3A代谢，因而，应尽量避免洛匹那韦和利托那韦与上述三个他汀药物联用，以免他汀暴露增加肝损伤以及肌酶升高的风险。洛匹那韦和利托那韦与富马酸比索洛尔、钙离子拮抗药合用，应密切观察血压、心率变化，依病情个体化治疗。由于既往有心血管疾病患者合并用药多，应注意药物相互作用，还应遵循个体化原则，避免不良事件发生。目前尚无上述药物联合应用导致药物之间相互作用致不良反应的研究报道，仅限于药物代谢的机制考虑，上述建议可供参考。

总之，新冠肺炎合并心血管病疾病患者，依据指南和患者病情连续合理的心血管疾病治疗，有助于降低此类人群的并发症和死亡率。