前庭电刺激与前庭康复在前庭疾病中的作用研究进展

严进华，陈中波，宋延娜，杨慧佳，李宪东，于泽洋综述，陈嘉峰审校

前庭疾病包括[1]前庭性偏头痛、良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭阵发症、双侧前庭病变、持续性姿势-感知性头晕等，前庭核心症状主要为4大类：眩晕、头晕、前庭视觉症状、姿势症状，通过临床药物，复位治疗后，仍有部分患者遗留眩晕、姿势不稳等症状。前庭康复治疗(vestibular rehabilitation therapy，VRT)，属于眩晕的特殊治疗，是针对前庭受损患者所采用的非药物、非创伤性、具有高度专业化设计的训练方法，可有效缓解前庭疾病患者的眩晕或头晕等不适症状。VRT是通过中枢神经系统与前庭系统的可塑性和功能代偿来实现，通过有针对性的康复，重建患者的视觉、本体感觉及前庭传入信息整合功能，改善急性、亚急性和慢性单侧和双侧外周前庭功能减退患者的平衡功能、恢复生活质量和降低跌倒风险[2]。双侧前庭病变是严重的双侧前庭功能减退或丧失，对前庭眼反射和前庭脊髓反射产生负面影响，进而影响生活质量，包括严重的平衡不足和跌倒的风险增加，至关重要的是，大多数双侧前庭病变患者的症状不会随时间推移而改善，最近研究提出一种可能的干预措施即电噪声前庭电刺激[3]。

1 前庭康复治疗生理基础

1.1 外周前庭可塑性 损伤后突触恢复，损伤时可塑性初级前庭神经元终末，表现出惊人的可塑性。Travo等用幼年和成年啮齿动物的前庭神经节(Scarpa’s ganglia)和前庭感觉器官共培养，培养后的第一天，初级前庭神经元生长明显倾向于感觉上皮，生长中的神经末梢进入感觉上皮，与毛细胞形成细胞间的接触。结合透射电镜(TEM)和免疫组化的组织学分析显示，在培养的几天后，神经元出现了成熟突触的特征，这种前庭感觉上皮自发突触修复的高倾向，在兴奋性毒性前庭损伤的啮齿动物模型中得到了证实[4]。在啮齿动物兴奋性毒性损伤诱导后的第一天内，神经末梢逐渐恢复与毛细胞膜的接触，并且在最初损伤后1 w内没有留下任何损伤痕迹。初级前庭神经元表现出可塑性不仅发生在发育过程中，而且也发生在成人阶段。它们可能以一种活动依赖的方式被触发，或者是对损伤的反应。在小鼠和猫出生后的第一周，在人类怀孕的第4个月，形成前庭神经的初级神经元的神经末梢被释放神经营养素的毛细胞所吸引，这些神经末梢与毛细胞接触，然后在毛细胞的整个基底外侧部分发育，并在去除竞争性神经纤维后形成独特的花萼状突触。最近，对雌性妊娠大鼠在改良重力条件下进行突触形成过程的分析表明，初级刺激在前庭感觉上皮中建立初级突触方面起着重要作用。从妊娠第9天开始在超重力条件(2G)下饲养的大鼠中，在产后0～8 d记录到的与晚突触形成期相对应的细胞电导在哺乳动物胞囊中的两种毛细胞中显著增加[5]。虽然还不能确定这些变化是由于膜上表达的离子通道密度的增加还是由于电导特性的增加，这些结果表明前庭受体在发育过程中能够通过诱导形态生理适应对改变的引力环境作出反应。哺乳动物在成年期的持续重力变化过程中前庭末端器官也会发生结构性变化。在超过1 w的轨道飞行(在NASA航天飞机上)后，成年啮齿动物(adult rodents)前庭毛细胞中的突触体数量显著增加了大约50%，这种结构可塑性在结构上局限于椭圆囊区域，它编码线性加速度的极低频和静态变化，这些结果与最近从国际空间站返回后宇航员的前庭相关通路改变的报道非常一致[6]。这些观察结果突出了成年前庭毛细胞在发育过程中表现出突触可塑性以适应自然刺激变化的显著能力。

1.2 中枢代偿(central vestibular compensation) 经典的前庭神经通路包括3级结构，初级的前庭神经节细胞，第二级的脑干前庭核复合体，接受二级投射的颅神经及脊髓神经等第三级运动神经元，并由此完成眼球运动、姿势和平衡的调控。前庭毁损后，损伤侧的前庭外周不能恢复电活动，前庭代偿的发生在中枢神经通路之中，即前庭核复合体的前庭内侧核(medial vestibular nucleus，MVN)可塑性在前庭代偿中发挥关键作用。

前庭神经核(vestibular nucleus，VNs)之间的兴奋性内稳态的恢复对于前庭综合征的消失和功能的恢复至关重要。去分化前庭环境被重新配置，使GABA变得去极化，并促进功能恢复[7]。5-HT在残余前庭功能的中央前庭代偿过程中也发挥显著作用[8]。甘氨酸受体(GlyR)的表达参与恢复中央前庭系统的传入MVN神经元的静息放电[9]，甘氨酸和GABA释放的组胺可能有助于神经活动在受损后两侧前庭神经核的再平衡。我国学者在国外发表的研究结果支持BDNF上调可能是通过调节在絮状浦肯野细胞和MVN浦肯野细胞端子抑制GABA突触传递，减少绒球和连合抑制系统的抑制作用的假设[10]。利用大鼠的连续[(18)F]氟脱氧葡萄糖[(18)F]FDG-μPET成像技术观察手术和化学性单侧迷路切除术后行为恢复过程中脑葡萄糖代谢的变化表明，在单侧迷路切除术后，低传入诱导的可塑性主要涉及脑干前庭核以及丘脑皮质和边缘区域的早期再平衡机制，并表明在行为恢复的后期，脊髓小脑的感觉传入和前庭小脑发挥着贡献作用[11]。

一项基于体素的形态计量学实验[12]，通过结构磁共振成像检测前庭神经炎诱导的灰质和白质变化，结果是所有患者的前庭内侧核(MVN)和右侧薄束核(right gracile nucleus)中的灰质以及桥脑连合前庭纤维区域的白质的信号强度均增加，在左后海马体和右颞上回中观察到相对萎缩，残管残留的患者双侧中颞叶的灰质信号增加。这些发现表明前庭神经炎(Vestibular neuritis,VN)后的中央补偿过程似乎发生在3种不同的感觉系统中。首先，前庭系统本身显示出连合纤维中的白质增加，这是内侧前庭核的前庭间串扰增加的直接结果;第二，为了恢复姿势的稳定性，由于右侧薄束核(right gracile nucleus)中本体感受信息的处理量增加，身体感觉系统发生了变化;第三，残余外周前庭功能减退的VN患者的双侧MT/V5区域增加，这似乎是视觉运动处理越来越重要的结果。

2 前庭康复的实现机制及途径

前庭代偿(vestibular compensation，VC)过程主要是基于一些被称为恢复(restoration)、习服(habituation)和适应的(adaptation)的途径。恢复意味着失去的功能恢复至损伤前状态，从而受损功能得以恢复。在视频头部脉冲试验(vHIT)中，一些被诊断为急性单侧前庭神经炎的患者身上显示出这种结构修复的间接迹象[13]，几个月后观察到水平管功能完全恢复，如这些患者所示，前庭-眼反射(VOR)在不可预知的头部转向病变侧时接近统一。这种VOR的恢复可以解释为外周感觉毛细胞的再生，从前庭神经剩余纤维中长出新传入末梢或剩余前庭传入的突触重量的增加。习服的目的是通过重复触发信号来逐步减少前庭损伤引起的外周或中心水平的不对称性。尽管VOR习服已被用作前庭系统可塑性的研究范式，但这一机制在VC过程中并不起重要作用。相比之下，适应是一种强有力的恢复机制，主要为感觉替代和行为替代[14]。失去的功能并没有恢复，而是被新的操作模式所取代，使用其他的感觉线索或新制定的运动策略。感觉替代起着关键作用，因为前庭功能是由多个感觉决定的，需要整合前庭、视觉和躯体感觉线索。这些线索构成了可能的感觉重整的潜在来源。行为替代是基于中枢神经系统的分布特性来控制前庭功能，大脑中的几个神经网络能够通过学习来重组功能，并模拟失去的前庭动态功能。

3 前庭电刺激与前庭康复结合的应用

前庭康复常用的康复疗法包括Cawthorne-Cooksey锻炼法、Brandt-Daroff锻炼法、当代的主要前庭康复疗法(增强凝视稳定性锻炼、增强眼部运动锻炼、增强姿势稳定性锻炼、减轻眩晕锻炼、改善日常生活活动锻炼)、后半规管自我耳石复位锻炼法，近年来出现现代科技与前庭康复结合的前庭康复方法提高了康复效率，如虚拟现实技术与前庭康复结合、反馈技术为患者提供运动参照、现代自动化设备等[15]。电噪声前庭电刺激(Noisy galvanic vestibular stimulation，nGVS)，是前庭电刺激的一种，被用于改善双侧前庭功能丧失患者的步速、步态变异和姿势稳定。

3.1 电噪声前庭电刺激概念及原理 电噪声前庭电刺激，向前庭末端传递难以察觉的电噪声，前庭外围神经元元件对频率相关的随机噪声敏感，该噪声潜在地允许放大反应，通过声刺激转化为电刺激信号进而达到前庭刺激的作用[16]。过去，它被广泛用于研究前庭信号在空间定向、凝视、姿势和运动控制中的作用，最近的证据表明nGVS在没有头部运动的情况下唤起前庭内脏的神经元活动，前庭毛细胞的直接激活也有助于nGVS诱导的前庭反应[17]。将一种难以察觉的零均值高斯白电噪声(zero-mean Gaussian white galvanic noise，例如个体皮肤阈值的80%作为前庭电刺激)，以近似前庭系统的自然频率带宽(例如，0～30 Hz)应用于两个具有较大表面电极的乳突，将这种刺激波形应用于健康受试者，可增加眼前庭诱发的肌原性电位(oVEMPs)的振幅,表明nGVS可能通过增强前庭传入的功能来改善静态和动态姿势稳定性[18]，并提高眼反向扭转反射的幅度(ocular counter-rolling，OCR)[19]。值得注意的是，nGVS提高健康受试者及双侧前庭病变患者的耳石介导的前庭运动知觉[20](主要影响平移运动知觉，而对旋转知觉有轻微影响)和降低前庭脊髓反射阈值促进前庭脊髓反射[20]，指的是那些残留外周前庭功能的患者[21],因为随机共振的概念至少需要某种程度的完整信号传输与前庭毛细胞传入。

nGVS对平衡控制的影响一般用随机共振来解释，随机共振给非线性感觉系统增加了一定程度的噪声，从而促进阈下刺激被察觉，在非洲爪蟾蜍实验中得到了证实，在非洲爪蟾蜍耳囊的前部施加带限噪声电流会随机增加水平半规管传入神经的静息活动。紊乱的传入神经纤维(irregular afferent fibers)对此刺激特别敏感，使得其在非常低的电流强度下即能增加其放电，这些传入神经元对此类噪声电流的易感性可能源自电压依赖性钾电导的存在[22]，被小阴极电流激活，然后使膜电位进一步去极化。双极噪声电流的快速变化会引起毛细胞或紊乱的传入纤维的膜电位的随机振动，从而以随机方式增加静息放电。因此，这种刺激波能够增加紊乱/无规律传入神经的自发活性，任何强度的噪声电流都会引起或增强这些传入神经的自发放电，而nGVS处于最佳水平会产生随机共振，这会增加运动编码的灵敏度，从而改善外周前庭系统的残余功能。

此外，有学者认为在BVP和健康老年人中，nGVS刺激后长达4 h的姿势稳定性改善可能是由中央前庭系统的神经可塑性引起的[23]。前庭系统的神经可塑性机制涉及小脑回路和前庭核。小脑浦肯野细胞突触平行纤维的长期抑制是前庭学习早期阶段的基础，前庭核通过外侧前庭神经束向同侧伸肌运动神经元提供兴奋性输入，向腿的交互屈肌运动神经元提供抑制性输入，分别表现为高频前庭神经刺激诱发的长期增强和抑制。这些神经可塑性的改变被认为是前庭系统储存巩固记忆的基础。因此，与nGVS相关的姿势稳定性的改善可能归因于前庭核和/或小脑的神经可塑性的诱导。通过nGVS诱导的传入前庭信号穿过脑干和前庭丘脑的前庭核，并激活与多感觉输入相关的大脑区域(区域2、区域3a/b、区域7)，顶-岛状前庭皮质[23]，这些与多感觉输入相关的皮质区域的激活也可能会影响刺激过程中的姿势摇摆。nGVS也可能会改变小脑活动，进而可能导致运动模式的改变[24]。

3.2 电噪声前庭电刺激应用 Iwasaki等人首次研究了nGVS对BVP患者闭眼站立时平衡控制的影响[25]，发现了一个最佳的nGVS强度，在这个强度下，相对于身体摆动的范围、面积和速度，姿势稳定性得到了显著改善，使其成为这些患者前庭神经康复的一种有前途的工具，可能特别有助于降低前庭疾病患者的跌倒风险。nGVS能有效改善患者的步态稳定性[23]，主要是在缓慢到中等的步行速度下，患者的客观步态改善还伴随着在刺激过程中感觉到的平衡改善。nGVS诱导的BVP患者行走性能的改善与先前报道的nGVS对健康个体在挑战性步行条件下步态稳定性的影响一致[26]。使用3 cm2表面积的电极施加nGVS可以显著改善姿势稳定性，但是使用35 cm2表面积的电极施加nGVS则不会,显著的差异强调了电流密度对nGVS对姿势控制增强的作用的重要性。到目前为止，应用nGVS时电流密度的影响及其对前庭终末器官和姿势稳定性的影响尚不清楚，当施加电刺激时，较高的电流密度会产生明显的影响，而较低的密度则不会，通过减小电极尺寸来增加nGVS的聚焦性可能会诱导更有效的姿势控制增强效应[16]。关于刺激强度目前没有特定值，因为个体感知阈值不同，在个体最佳强度组中，闭眼条件下的改善与睁眼条件下之比显著更大，且与长期改善效果有显著相关性[27]。研究也证实nGVS可以有效治疗老年人的平衡功能障碍[28]。nGVS对于前庭运动知觉阈值升高的患者,即前庭功能低下的患者和老年人可能特别有益。最近研究发现小脑重复性经颅磁刺激(crTMS)和电噪声前庭电刺激(nGVS)可以调节前庭脊髓反应的兴奋性，似乎是前庭脊髓功能的神经调节剂[29]。nGVS可以改善各种功能，例如健康受试者的压力反射功能以及多系统萎缩和帕金森氏病患者的自主神经和运动功能，这表明有望对帕金森的运动和非运动症状进行潜在的新疗法[30]。此外，也有研究显示nGVS增强了空间学习和对依赖于海马体的空间信息的敏感性[31]。

这些数据加在一起表明，nGVS是一种简单、省钱的方法，可以诱导前庭系统的半规管和耳石器官的神经元活动，是一种适用于家庭的简单、廉价、有效的技术，这在临床上很重要，但目前文献有限，期待更多发现及相关临床试验参与。

4 展 望

前庭康复治疗头晕和平衡障碍的有效证据在逐渐增多。除一项研究提示脑震荡患者锻炼后可增加症状外，无文献提示前庭康复有害。有关nGVS改善平衡和步态的工作显示出希望，并且有可能在将来成为前庭病患者的有益干预手段，但尚不清楚其中的机制。这些改善作用是否仅与随机共振激活初级前庭传入、改善前庭信息处理有关，或也诱发了与多感觉整合相关的皮质区域和/或小脑的激活有关，目前尚不清楚。有些假说甚至将这些效应归因于中央前庭系统的神经可塑性。此外，虽然有早期证据表明nGVS可以调节前庭毛细胞的活动，但可能只有具有与刺激频率相对应的特定频率的毛细胞才能从nGVS中获益。根据特定任务中头部运动的频率来调整刺激频率也很重要，需要进一步研究nGVS的作用机制和制定刺激方案的共识。推测未来医疗穿戴技术将有飞跃性发展，各种辅助前庭功能及平衡功能的穿戴装置将大量进入前庭康复领域。未来的研究应该不断完善现代技术，使其能够投入临床应用，减少医疗资源浪费,提高工作效率，为前庭障碍患者提供更加有效的个性化治疗方案。