内镜下乳头球囊扩张治疗胆总管结石的研究进展

胆总管结石（Common bile duct stones，CBDs）是内镜医生在临床上普遍遇到的问题。胆石病是胆道手术治疗的主要原因[1]。5%～12%的胆囊切除术患者同时出现CBDs[2]。有报道如果发现CBDs应去除，以减少随着时间的推移出现并发症的风险[3]。国外一项研究[4]纳入了3 969例CBDs患者，选取其中594例患者进行随访，结果显示，25.3%的CBDs患者出现并发症（胰腺炎、胆管炎或胆管梗阻），发生并发症的可能性随着CBDs大小的增加而增加。目前未经治疗的CBDs发生并发症的风险尚不清楚，但可能高于报道的风险；胆管炎、胰腺炎或梗阻性黄疸等严重并发症可能在没有预先警告症状的情况下发生[5]。保守的方法只考虑针对手术或内镜下CBDs摘除风险高的患者。

1 内镜下乳头球囊扩张术（EPBD）

近年来，随着消化内镜的不断发展，内镜治疗CBDs逐渐取代外科手术成为胆道取石的首选，它具有术后并发症少、创伤小、保留了胆道解剖的完整性、术后恢复快等优点。内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（Endoscopic sphincterotomy，EST）和内镜下乳头球囊扩张术（Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）是内镜取石中最常用的两种术式，EST是切断括约肌增加流出道的大小从而达到取石的目的，然而，其存在如出血和穿孔等手术相关风险，尤其是在年轻患者中，术后胆管炎和胆管结石的复发率大大增加[6]。EPBD是1982年Staritz等[7]提出的一种替代EST治疗CBDs的方法。它是通过一个可扩张的球囊扩张壶腹口而不进行EST。EPBD的优点是既允许取石，又保留了括约肌的功能，减少了出血和穿孔等并发症[8]。然而一项美国多中心随机研究[9]将EPBD与EST进行比较，发现EPBD较EST有更高的术后胰腺炎的发生率，甚至出现了患者死亡的情况，在这项研究之后，EPBD被西方国家置于次要地位，仅用于肝硬化、凝血功能障碍和透析患者。

2 奥狄括约肌（SO）

SO是位于十二指肠的第二部分，由肌肉纤维组成。SO在十二指肠外侧壁呈结节状突起，在胰胆管的十二指肠内和壁内均含有肌纤维[10]，内镜取石术后SO的功能是影响术后并发症发生的重要因素。目前的研究表明EPBD较EST有更高的术后胰腺炎的发生率[11]，这可能和EPBD保存了部分SO的功能有关。与EST相比，EPBD对SO的损伤较小。EPBD可保留部分SO功能，但保存的部分SO功能反而阻止了取石术后结石碎片的自发通过，从而导致CBDs的早期复发[12，13]。有研究显示，保留SO功能的患者CBDs复发率明显高于丧失SO功能的患者（15% vs 5%）[12，14]。虽然CBDs的复发与多种危险因素有关，包括胆管扩张、大结石、乳头旁憩室、胆结石、棕色结石、碎石术的使用等,然而，Tsai等[15]的研究中，综合评比了各种因素，其中术后SO压力小于10mmHg是唯一可以降低术后结石复发的因素。EST使SO功能永久性丧失，虽然其降低了早期术后胰腺炎的发生率，但长远来看，其发生胆道感染和胆管结石复发的概率较EPBD明显升高[16]。EPBD术中对SO影响最大的两个因素就是球囊扩张时间和球囊直径。

3 球囊直径

临床上常用的球囊直径有0.8、1.0、1.2、1.4、1.5、2.0cm，小球囊即球囊直径≤1.0cm，大球囊为球囊直径≥1.2cm，不同术者对术中球囊大小的选择各不相同，但大多数术者建议球囊扩张的最大直径不能超过远端胆总管的直径[17]。小球囊在扩张过程中，为了避免术后并发症，逐级扩张球囊尤为重要，球腰部维持最大球囊直径2～3s后需立即停止扩张；大球囊扩张时要缓慢，避免发生出血或穿孔，当球腰部达到球囊容量的80%时，需立即停止扩张。目前国内研究认为EPBD术中以10mm的扩张球囊扩张十二指肠乳头相比于15mm的扩张球囊可以更有效降低术后并发胰腺炎的风险[18]。因此大多数EPBD都倾向选择扩张直径≤10mm的球囊进行，对于直径大于10mm结石的取出2003年Ersoz等[19]提出了内镜下乳头状大球囊扩张术（endoscopic papillary large balloon dilatation，EPLBD），克服了EPBD技术的这一局限性，他们使球囊扩张至12～20mm，成功切除了90%的大结石。EPLBD是EPBD的延伸，它是用一个大直径的球囊产生一个更大的胆管开口促进结石取出。EPLBD的目的是简化大或困难胆管结石的取出，而不增加EST或EPBD单独的不良反应。EPLBD最初是在标准球囊或EST取石失败后使用的一种技术，但近年来，大切口的EST带来的不良后果越来越被术者重视，EPLBD逐渐被用于一个小的EST之后，或者没有EST直接用大的球囊扩张，以达到减少大切口的EST带来的风险。最近对EPLBD的研究表明EPLBD与EST在结石清除方面具有相似的效果，与单独EST相比，EPLBD具有整体不良事件和胰腺炎发生率较低的优点[20]。在Rosa等[21]的一项研究中，EPLBD完全清除CBDs的成功率为95.6%。EPLBD的应用弥补了既往小球囊在CBDs中的不足。

4 EPLBD中额外的EST是否必要

EPLBD是手术困难的CBDs的一个很好的选择，它有两种应用方法，一种是单纯的大球囊扩张，另一种是球囊扩张联合一个小切开，从理论上讲，单纯EPLBD较联合EST更方便，更容易在肝硬化或抗血小板药物使用等高风险出血患者中进行[22，23]。而EST+EPLBD可以提供一个更大的流出道，可以更方便地取出CBDs，以减少完全摘除结石所需的手术时间和内镜治疗次数；两者各有优势，因此关于额外的EST是否必要的说法各不相同。最近，Liu等[24]进行了一个Meta分析，比较了单独应用EPLBD和EPLBD联合EST对大和（或）多个CBDs患者的初始成功率、机械碎石（mechanical lithotripsy，ML）使用频率、总操作时间和术后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）发生率以及其他术中和术后的不良事件，结果显示在初始成功率、手术总时间、ML使用频率、PEP发生率方面，两者差异无显著性，两组出血率、穿孔率及内镜后胆管炎发生率均较低。他们的研究并没有得出两者谁更要优先选择的结论。而另一项来自Park等[25]的研究表明，EST+EPLBD较单纯EPLBD更容易取出CBDs。这与Liu等[24]的研究结果有一定差异，Liu等给出的解释是EPLBD本身可能更方便执行，但可能需要更多的额外操作来进行总的CBDs清除，但这些操作不是先前EST。总之，我们目前能得到的结论是，对于出血风险高且解剖结构改变的患者来说，EPBD或EPLBD无EST优于EST或联合技术，对于具有较大和（或）多个CBDs的普通患者，无论是否有EST，EPLBD在疗效和安全性上至少与EST或EPBD相同或优于EPBD[26]。

5 球囊扩张时间

临床常用的EPBD扩张时间有即刻、20s、1min、3min、5min，大部分扩张时间都在1min左右，虽然先前提倡的是较短的扩张时间（≤1min）。但现在的观点认为足够的扩张时间是EPBD成功及减少术后并发症的保证。ESGE指南[27]建议EPBD的持续时间应超过2min，因为长时间的EPBD（＞1min）优于短时间的EPBD（≤1min），具有较好的短期疗效。在国外的一项随机对照试验（RCT）[28]中，5minEPBD使括约肌松动程度大于1minEPBD，从而显著降低了EST（7.1% vs 19.8%）使用和PEP的发生（4.8% vs 15.1%）。有研究表明[28，29]，短时间的EPBD后不充分的括约肌扩张增加了EPBD不能成功取石的风险，限制了括约肌周围内容物的体积扩张，加重了EPBD后乳头水肿对胰腺口的压迫，从而增加了PEP的风险。国外有研究[29]表明PEP的风险与EPBD的扩张时间成反比关系，短时间的EPBD显著增加PEP的发生风险，而长时间EPBD的PEP风险不高于EST；EPBD＞1min的ERCP后并发症发生率低于EST，因为PEP的风险与EST相当，但出血的风险较小。对EPBD和EST进行比较后的Meta分析显示[29]，在早期不良事件方面，EPBD长扩张时间优于短扩张时间的EPBD，甚至优于EST。这可能是由于在相对较长的时间里，经EPBD充分扩张十二指肠乳头可促进随后的取石程序，并减轻对壶腹的损害[30]。

6 机械碎石术（ML）与EPBD扩张时间

Hakuta等[30]在早期的研究中提出，与2minEPBD相比，15secEPBD的PEP发生率更低，他们提出了15secEPBD的潜在有效性，但随后的研究表明，5minEPBD可将PEP的风险降低到EST的低水平[31]；因此，Hakuta又评估了他们传统的15secEPBD和5minEPBD对治疗CBDs的安全性和有效性。结果表明与以前的研究相比[30]，5min EPBD并没有降低PEP，5min EPBD组的手术时间比15secEPBD组长8min，5min组与15sec组间PEP发生率差异无统计学意义（8.3% vs 8.9%），也没有降低早期不良事件的总发生率，但5minEPBD后，减少了ML的使用，改善了一次性完全取石的前景，而ML作为一个术后结石复发相关的密切因素，是否能间接降低术后并发症的发生，Hakuta的研究并未阐明。针对这一问题，我们又查阅了相关文献，有研究表明ML与结石复发密切相关,结石复发的风险增加可能是由碎石碎裂产生的微小残留结石碎片、淤泥所造成的，这些碎片促进了随后的结石形成[32]。正如先前所述，EPBD后由于足够的扩张而形成一个宽的乳头开口，可以促进结石的清除，而且可以减少对ML的需要。Kuo等[33]的研究向我们进一步阐明这一问题，与1minEPBD相比，5minEPBD相对安全，再发胆总管结石等肝胆并发症的风险相对较小，同时减少了ML的使用，减少胆总管结石的再发。因此，较长的扩张时间可以降低EPBD术后并发症的发生，原因可能是相对充分扩张的乳头促进结石的完全取出，减少了机械碎石术的需要。

总之，EPBD在解决CBDs上是有一定的优势，前提是要选择合适的球囊，同时要保证足够的扩张时间；EPLBD的出现弥补了既往EPBD的不足，它的有效性目前已经得到了初步肯定，额外的EST是否必要仍需进一步验证；在术后并发症方面，在保证球囊大小和扩张时间合适的情况下，EPBD早期高并发症发生率可以得到改善；术后并发症原因到底是EPBD本身，还是扩张不充分导致ML或其他操作的使用率增高所致仍需验证；因此，现在应该重新评估EPBD的风险和有效性，并适当加以利用。