阴超预测妊娠早期胚胎停育研究进展

骆诗灵 赵宏利

孕12 周前出现妊娠终止的早期流产，发生率达10%～15%，且随着孕周的增加而减少[1]。如何尽早准确预测妊娠结局且避免盲目保胎是临床的重点也是难点。随着超声技术的普及和进步，阴超监测宫内妊娠的灵敏度和精确度已分别达到87%～99%和94%～99%[2]。在妊娠早期利用阴超结果预测胚胎停育的研究逐步深入且广受探讨[3-5]。本文就阴超早期监测内容孕囊（平均孕囊直径，gestational sac diameter，MSD）、卵黄囊、胎心搏动、胚芽及顶臀长（crownrump-length，CRL）[3]对胚胎停育预测的研究进展作一概述。

1 孕囊

近孕5 周时，可见圆形或椭圆形囊状液体，周边可及强回声，部分可见双环征，此即孕囊，可与宫腔积液鉴别[6]。5～7 孕周时妊娠囊平均内径生长速度约1mm/天[7]。近十年来，越来越多学者强调，相比于放宽界值加大稽留流产的风险和胎停带来的焦虑，提前结束可能正常的妊娠后果更为严重，且指出既往指南的循证依据并不充分[8-10]。2011 年一项大型多中心试验提出，以MSD≥16mm 未见卵黄囊或胚芽作为胎停界值会导致4.4%的假阳性，意味着有一部分可能正常的妊娠将被提早终止[4，10]。同时另一项小样本测量MSD 和CRL 组内与组间测量差异分别有±18.78%、±14.64%，且组内不同测量者间存在一定测量差异，建议在标准设定时尽量避免此误差[5]。此后至2016 年间，英国国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）、英国皇家妇产科学院（RCOG）及美国放射学会（ACR）等[11-13]组织相继颁布的指南中均将界值做了更谨慎的考虑，CRL ≥7mm 未闻及心搏，或MSD≥25mm 未见胚芽提示妊娠失败。同时对于CRL＜7mm 或MSD＜25mm 有流产征象的人群，确诊前B 超复查间期由7 天延至11～14 天，但需更大数据支持。2015 年一项多中心前瞻性研究支持这一限定，并提出对于MSD＜10mm 者，建议14 天后复查[14]。在此前，国内主要研究多参考2012 年版《产前超声指南》[3]：以MSD≥20mm 无卵黄囊或胚胎作为预测胚胎停育的界限。而后，2019 年版《中国产科超声检查指南》[15]明确指出：胚胎≥7mm 未闻及心搏预示胚胎停育，但对MSD 的界值未作明确提及。而对于MSD、CRL 的增长速度、差值等对妊娠结局的意义许多学者也做了探索：Abdallah 等[16]提出MSD、CRL 的增长速度与妊娠结局无相关性。部分研究提出MSDCRL 差值的预测价值要优于两者单一分析，Kapfhamer 等[17]通过1000 多例样本的回顾性研究得出MSD-CRL 差值越大妊娠丢失率越低。MSD/CRL比值等对妊娠结局预测具有一定灵敏度和特异性[18]。这些研究的样本量及组合参照尚待进一步充实完善。

2 胎心搏动

胎心搏动因其测量方法误差小，可实施性强，在过去的20 多年被广泛应用和讨论[19]。在孕早期用超声多普勒探头进行心率监测：正常孕6 周+可及胎儿心率（FHR）在100～120 次/min，至8～9 周达145～170 次/min，后逐渐减缓，到妊娠中期稳定在140～160 次/min[19]。王晓红等[20]通过监测220 例孕7 周的FHR 得出预测自发流产的临界值为111.15 次/min 时，灵敏度可达98.4%，特异度为88.2%。在FHR 正常时，即使有先兆流产等症状时，也可积极保胎。一份2526 例回顾性研究中发现，流产组中有65.67%胎心率低于正常范围，当低于80 次/min 无1 例继续妊娠，因此建议对于FHR 低于正常范围者需在1～2 周后追踪观察，≤80 次/min 者不建议盲目保胎[19]。需注意的是，对于一些未闻及心搏且孕囊及胚芽小于依据末次月经计算的孕周对应的常量，却无腹痛流血等阳性症状时，建议7～10 天后超声复查[8，21]。对于高于正常值者，有研究者发现孕10 周+的99 人中FHR≥175 次/min 的4 人均继续妊娠，然此有待更大样本论证[21]。

3 胚芽及顶臀长（CRL）

在孕6 周+正常见到心搏的同时，可见1～2mm的胚芽，一般用顶臀长（CRL）计量其长度，在7 周前增长速度约为1mm/天，可在孕早期末达80mm[7]。对于自末次月经6 周以上未见胚胎者，怀疑妊娠失败[5]。李胜利等[7]提出CRL≤5mm 未及心搏时，建议7～10天随访，而当其＞5mm 未及心搏时，考虑胚胎停育。ACOG 颁布的2015 版早期妊娠流产指南中将这一界定值定为7mm，后在2016 年颁布的产科超声指南上指出当胚芽＜7mm 且未及心搏时，需密切监测是否有心搏，以预测妊娠结局[22]。在一些地区，由于检测成本高和操作限制，利用超声结果与染色体相关性以更简便预测染色体异常的妊娠早期流产的研究逐渐开展，一些研究表明有胚芽较无胚芽的异常染色体率高，考虑可能是胚胎形成期为染色体异常高发期[22-23]。而Romero 等[24]则认为两者无关。有研究者提出，CRL 本身不适合作为评估指标，须与其他指标共同使用[19]。

4 卵黄囊

卵黄囊出现于孕5.5 周左右，是孕早期妊娠囊内最早可见结构，也是宫内妊娠的确认依据[25]。典型B超显示高回声环状，中央区无回声的小薄壁圆形结构。近年来卵黄囊对妊娠结局的预测意义得到越来越多关注。卵黄囊大小及形态变化与妊娠结局关系密切，早期流产人群中卵黄囊大小异常较形态异常更多见[25-26]。卵黄囊直径正常范围在3～8mm，平均5mm[7]。若卵黄囊出现缺如、过小（≤3mm）、过大（≥10mm）等异常是提示胚胎发育不良,妊娠结局不理想[27]。RCOG 等[12]指南中指出卵黄囊＞7mm 怀疑结局不良。也有研究提出，卵黄囊≥5mm 是胚胎染色体核型异常的独立危险因素[1]。在孕6 周未见卵黄囊提示妊娠结局不良[28]。若其出现变平、囊壁钙化、变厚等形态改变以及囊壁血流缺损，提示卵黄囊功能衰退与营养障碍，建议终止妊娠[29]。由于卵黄囊的生长特点：在孕6～10 周直径随孕周增长，而在孕12 周后逐渐消失，也有一些报道提出其与孕周关系敏感度并不令人十分满意，需结合其他检验指标以作出更准确的预测[30-31]。翁毅等[31]对254 例妊娠12 周以下孕妇进行观察得出卵黄囊联合血清CRP 的检测对先兆流产预测的特异度可达96.4%。也有学者提出在未见卵黄囊或卵黄囊直径超过正常上限，同时血清CA125＞52.5U/mL 预测先兆流产的特异度达96.2%，准确率90%[30]。联合此类检验指标的相关研究目前尚待大样本系统归纳。

5 结语

近年来，ACOG、RCOG 等颁布的指南对胚胎停育的超声诊断界值逐渐增宽，自2011 年起出现多中心大样本数据后，目前普遍接受的界值设定完全避免了提前终止可能的正常妊娠。然此所导致稽留流产所带来的例如宫内胚胎组织机化、情绪障碍等影响，以及可能的过度保胎带来的家庭压力、社会影响也渐渐被关注[32]。对于胎儿心率、MSD-CRL、卵黄囊大小形态等指标的研究尚缺大样本的循证依据，且存在一定测量误差，有待评估，仅供临床参考。而目前研究中出现的患者妊娠意愿、对流产预测准确度的期待、情绪干扰、测量时间、测量方法差异及误差、测量可重复性的评估、动态监测与否以及样本量等[33]对最终结局预判的干扰，以及权衡提前终止可能的正常妊娠与过度保胎的难题，仍有待在今后的研究中有待进一步筛查、考量、评估。