甲巯咪唑片（赛治）引起粒细胞缺乏导致死亡1例

邢惟青，左丽，吴斌，王茜

（深圳市药物警戒和风险管理研究院 药品监测部，广东 深圳 518000）

甲状腺机能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指由多种病因引起体内的甲状腺激素分泌过多，进入血液后作用于全身组织和器官，表现出神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进的一组疾病的总称［1］。目前治疗甲亢首选抗甲状腺药物，而甲巯咪唑（methimazole）由于其半衰期长、肝损害发生率相对较低，适用范围广、服用方便且价格便宜等优势在临床上作为治疗甲亢的一线用药使用甚为广泛［2］。粒细胞缺乏是该药使用过程中不常见但严重的不良反应，由于国产甲巯咪唑（他巴唑）易引起粒细胞缺乏，进口甲巯咪唑（赛治）引起粒细胞缺乏的情况少见，且随着甲亢发病率的逐年升高，有研究显示其发病率为3%，故进口甲巯咪唑片（赛治）的使用量也呈现逐年升高趋势，关注及监测其引起的严重不良反应亦显得尤为重要［3-4］。本院收到1 例医院上报的服用甲巯咪唑片（赛治）引起粒细胞缺乏导致死亡的病例，现报告如下。

1 临床资料

患者，女，34 岁，于2018 年4 月15 日因颈部肿大7 天就诊本市某医院普外门诊，经检测甲功5 项及甲状腺彩超（未测血常规）初步诊断甲亢，于4 月16 日开具甲巯咪唑片（商品名：赛治）1 瓶，10 mg/次，一日三次；维生素B4 片一瓶10 mg/次，一日三次。5 月20 日患者复诊检测甲功5 项（未测血常规），检查结果显示未好转，医嘱开具甲巯咪唑片（商品名：赛治）3 瓶，10 mg/次，一日三次；维生素B4 片一瓶，10 mg/次，一日三次。6 月24 日患者不明原因发热、腹痛、腹泻、乏力、咽痛（停用甲巯咪唑片）在诊所输液（具体药物及剂量不详）治疗无明显好转后于6 月26 日18 时37 分至本市该医院急诊科就诊。入院体格BP：71/47 mmHg，口唇苍白，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，见脓点，上腹、脐周压痛。血常规+CRP 检测提示：白细胞0.7×109/L、中性粒细胞绝对值0.0×109/L、单核细胞绝对值0.01×109/L、淋巴细胞绝对值0.5×109/L、中性粒细胞百分率3.0%、CRP＞180 mg/L及合并急诊肾功组合Ⅰ（尿素氮15.1 mmol/L）、急诊电解质组合（钾2.93 mmol/L，钙1.99 mmol/L）、急诊随机葡萄糖、急诊心肌酶组合I、急诊β-HCG检查，诊断：乏力查因、甲亢、急性胃肠炎、急性化脓性扁桃体炎、电解质紊乱。急诊予多巴胺、重酒石酸间羟胺升压、补钾及补液等对症处理后拟“急性胃肠炎”于16 日20∶20 收住内二科。入院诊断：①急性胃肠炎；②脓毒症脓毒性休克；③急性化脓性扁桃体炎；④甲状腺功能亢进症；⑤电解质紊乱。内二科予以三大常规、肝肾功能、电解质、腹部B 超、粪培养等完善相关检查。结果提示：白细胞0.4×109/L、中性粒细胞绝对值0.0×109/L、单核细胞绝对值0.01×109/L、淋巴细胞绝对值0.2×109/L、中性粒细胞百分率5.3%；N端脑利钠肽3 450 pg/mL；促甲状腺素0.000 mIU/L、总三碘甲腺原氨酸0.69 nmol/L；白蛋白26.5 g/L；凝血酶原时间17.60 s，PT 国际标准化比率1.61 INR。内二科予多巴胺、去甲肾升压，头孢曲松钠他唑巴坦钠+盐酸左氧氟沙星抗感染、血必净抗炎抗毒素，止泻、升白细胞、抗休克、补液及维持水电解质平衡等处理后因病情危重于6 月27 日10∶40 转入ICU 监护治疗。转入后予告病危，ICU 予抗感染、抗真菌、重组粒细胞刺激因子促白细胞增长、甲泼尼龙减轻减轻机体炎症反应，静注人免疫球蛋白及维持血压、护肝、扩容补液等对症支持治疗后患者于27 日15∶30 呼之不应、颈动脉搏动消失，ICU 予反复心肺复苏、去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、心率等积极抢救后，患者仍于27 日20∶52 宣布临床死亡。死亡原因：脓毒性休克、脓毒症、粒细胞缺乏、甲状腺功能亢进。

2 讨论

2.1 该例患者死亡情况讨论

甲巯咪唑片（赛治）产品说明书中不良反应项下记载的第一个不常见的不良反应即粒细胞缺乏症，出现在大约3‰～6‰病例中，在治疗开始后数周或数月也可以出现粒细胞缺乏症，如果出现粒细胞缺乏症必须停药，因此在开始治疗前，应提醒患者注意粒细胞缺乏症的症状（口腔炎、咽炎、发热），推荐对血细胞计数进行严密监测。甲巯咪唑片（赛治）亦严禁用于中到重度血细胞计数紊乱（中性粒细胞减少）的患者。本例报告的患者在使用甲巯咪唑片（赛治）治疗前未监测血常规，无法获知其本身是否属于中性粒细胞减少的患者即该药的禁忌使用患者；患者用药一个月后复诊，经甲功五项检查甲亢未好转，且未监测血常规的情况下，也没有对用药方案作出调整；患者在发生不明原因发热、腹痛、腹泻、乏力、咽痛时并未第一时间想到此可能为甲巯咪唑片（赛治）引起的粒细胞缺乏症的症状，也没有第一时间联系经治医生进行处理，错过了粒细胞缺乏症尽早诊断治疗的最佳黄金时间；患者入院时粒细胞缺乏症合并感染、休克，病情凶险，同时疾病进展亦非常快，因患者无自身免疫力，病情重基础情况差，最终死亡。

2.2 临床应对措施

粒细胞缺乏症，是指外周血白细胞计数持续低于2.0×109/L，中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L［5］。中性粒细胞低于0.5×109/L 时具有很大的感染危险性，临床上常出现高热、畏寒、咽痛、颌下及颈部淋巴结肿大、压痛等症状，以及由于继发感染而引起化脓性扁桃体炎、口腔黏膜和咽峡部溃疡、肺炎、尿路感染、甚至脓毒血症或败血症，预后极差，病死率达60%～80%［6-7］。本报告提示：虽然甲巯咪唑片所致粒细胞缺乏并不常见，但一旦发生不及时处理很容易致命，所以在用药过程中对于粒细胞缺乏症的预防及早期发现至关重要。临床医生应高度警惕粒细胞缺乏的发生，开始用药治疗前，对血细胞进行严密监测，排除禁忌症用药，严格按照适应症用药，并做好患者定期复查血常规的宣教工作，最好每周进行一次血常规监测，同时密切监测有无口腔炎、咽痛、发热等症状，提高患者对服用甲巯咪唑片不良反应的认知度及警惕性，尽早发现尽早诊断，立刻停药和对症支持治疗。

大多患者服用甲巯咪唑片所致的粒细胞缺乏症合并感染及时发现后经过积极提升白细胞、早期经验性抗感染、根据细菌学检查进一步窄谱抗生素治疗、全程严格保护性隔离、精心基础护理以及合理饮食指导下，患者能够在2～13 d 恢复［8-10］。有报道称甲巯咪唑片引起的粒细胞缺乏症与剂量呈正相关。该药临床常用剂量为30 mg/d，通过将30 mg/d 与15 mg/d 的该药的有效率和不良反应发生率进行统计学分析，结果提示两种剂量的甲巯咪唑片的有效率无显著性差异，而15 mg/d的不良反应发生率显著低于30 mg/d［11-12］。可见，小剂量甲巯咪唑片的治疗安全性更高，治疗效果确切，建议临床在该药的适应症范围内尽可能选择小剂量作为常规推荐剂量。

综上所述，粒细胞缺乏是甲巯咪唑片不常见的不良反应，但是一旦发生，救治难度大，致死率高。用药前及刚开始用药期间密切监测血常规、提高患者对该药的不良反应认知对于及早发现及早救治至关重要，同时临床医生应高度警惕使用风险，尽可能选择安全性高、不良反应少的治疗剂量。