冠状动脉高血栓负荷病变的治疗策略及展望

张阳 曾勇

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一类严重的心血管疾病，多发生在冠状动脉粥样硬化斑块狭窄的基础上，不稳定斑块糜烂、破裂继发血栓形成，从而阻塞冠状动脉内血流，导致相应供血区域心肌出现缺血坏死［1］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）可开通大多数梗死相关的心外膜冠状动脉，但仍有30%～50%患者心肌灌注未得到明显改善，这一现象被称为无复流现象。现认为冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）是引发这一现象的主要原因［2］。其发生机制复杂，目前多认为是由粥样物质及微血栓造成冠状动脉微血管栓塞、缺血再灌注损伤等多种机制共同参与的结果［3］。

高血栓负荷病变是指在冠状动脉造影时存在下列情形之一者：（1）大于参照血管内径3倍以上的长条形血栓；（2）闭塞近端存在漂浮的血栓；（3）闭塞近端有＞5 mm长的条形血栓；（4）闭塞近端血管没有逐渐变细的突然齐头闭塞；（5）冠状动脉闭塞相关血管的参照管腔内径＞4.0 mm；（6）闭塞远端对比剂滞留［4］。于存在高血栓负荷病变的冠状动脉内行PCI时，球囊扩张挤压病变部位斑块及血栓凝块产生微栓子，进一步增加CMD发生的概率［5］。Henriques等［6］研究发现，在接受了血管成形术的患者中，约有15.2%患者在成功置入支架后造影时发现远端栓塞。Ndrepepa等［7］研究也证实，在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者中，无复流现象的出现预示着5年内死亡率的增加。

高血栓负荷引起的CMD限制了再灌注治疗的长期获益，因此冠状动脉的高血栓负荷病变成为了改善ACS患者预后的重要治疗靶点。目前对于高血栓负荷病变的处理包括血栓抽吸装置、各类针对血栓和改善微循环的药物，但临床试验的结果却大相径庭。为此，本文对处理高血栓负荷病变策略的现状进行文献复习。

1 治疗策略

目前较为主流且经过临床验证的PCI术中辅助治疗方式包括以下几类：（1）血栓吸抽，血栓吸抽技术通过手工或机械的方式抽吸血栓，减少血栓负荷。（2）冠状动脉内/静脉药物的使用，在PCI术中应用溶栓、抗栓药物可溶解已经形成的血栓，同时减少新血栓的形成，其他药物的联合使用可以协同改善微循环功能。（3）栓塞保护装置，在PCI术中使用血管栓塞保护装置，捕获粥样物质及血栓碎屑，以避免其对下游血管的影响。（4）其他改善冠状动脉微循环的治疗方式。

1.1 血栓吸抽技术

血栓抽吸包括手动及机械两种方式，机械血栓抽吸根据工作原理又可分为两类：一类是通过机械真空泵产生负压以抽吸血栓，另一类则是通过机械的方法将血栓粉碎并抽吸排出体外。而根据粉碎血栓机制的不同又可将此类装置再细分为流体击碎和机械旋切两类。

早期的TAPAS和EXPIRA研究［8-9］结论认为，手动血栓抽吸可以改善患者心肌微循环灌注及远期临床预后，这使得血栓吸抽技术作为STEMI患者临床介入治疗中的常规操作被广泛普及。但后来的研究却对常规应用血栓吸抽的有效性和安全性提出了质疑。TASTE研究［10］是一项多中心、前瞻性的大型随机对照试验，纳入了7244例诊断为STEMI并接受PCI的患者，发现血栓抽吸治疗并不能降低STEMI患者术后30 d内的全因死亡、因心肌梗死再入院、支架内血栓形成、心力衰竭、卒中等心脑血管系统并发症的发生率。在随访1年的后续研究当中，血栓抽吸也并未体现出远期的临床获益［11］。另一项TOTAL研究［12-13］共纳入了10 732例STEMI患者。该研究发现，相较于单纯PCI，常规联合血栓抽吸技术未降低患者术后中远期的心原性死亡、心肌梗死、心原性休克及纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅳ级心力衰竭的发生率，同时却增加了卒中的潜在风险。在随后对TOTAL研究［14］中高血栓负荷患者进行的亚组分析认为，常规进行血栓抽吸并不能改善高血栓负荷病变患者的1年期预后，这可能与卒中发生率的增加有关，同时分析也指出高血栓负荷仍然是STEMI患者临床预后的重要预测指标。

针对机械血栓抽吸的JETSTENT研究［15］，纳入了501例STEMI患者。通过对比机械抽吸联合PCI与单纯PCI组的各类研究终点，发现机械血栓抽吸虽然可以提高术后ST段回落（ST-resolution，STR）的发生率（85.8%比78.8%，P=0.043），并可以减少远期主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生（14.9%比22.7%，P=0.036），但在降低心肌梗死面积等替代终点方面无明显获益。同样其他各类针对机械血栓吸抽的研究（MUSTELA试验、SMART-PCI研究及TREAT-MI研究）均未达到有效性终点，尚无法为机械血栓抽吸的常规使用提供有力的证据支持。

2017年欧洲STEMI诊疗指南将直接PCI术中常规使用血栓抽吸的推荐等级由之前的Ⅱa级降为Ⅲ级［16］；2017年版的《冠状动脉血栓抽吸临床应用专家共识》［17］同样支持上述指导意见，且认为仅当在出现心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0～Ⅰ级、血栓负荷重、病变的血管直径大或供血范围广时，应用血栓抽吸可能获益，对于心肌梗死后择期PCI使用血栓抽吸的获益尚无明确证据。此外，对反复手动抽吸无效的患者可考虑尝试机械血栓抽吸。

TOTAL试验的后续研究显示，抽吸组增加的卒中发生率可能是限制血栓吸抽长期获益的原因之一［13］。在诸多此类研究当中，长期临床终点无明显改善的结论是目前不支持血栓抽吸常规使用的主要原因。抽吸操作所致的并发症以及各类血栓抽吸研究未能取得临床获益证据，均对改进抽吸操作与更新血栓抽吸设备提出了新的要求。

1.2 冠状动脉内/静脉药物治疗

1.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗药（platelet glycoprotien Ⅱb/Ⅲa antagonist，GPI） GPI具有较强的抗血小板聚集作用。各类临床试验已经证实，在对STMEI患者进行PCI时，联合使用GPI可以改善冠状动脉微循环，降低MACE的发生率［18-19］。而GPI的使用根据给药途径可分为冠状动脉内给药以及静脉给药两种途径，常用药物包括阿昔单抗、替罗非班等。传统观点认为通过冠状动脉内注射的方式可能获得更高的局部药物浓度，从而具有更好的抗血小板、抗血栓及额外的抗炎效果。INFUSE-AMI研究［20］是一项开放标签、随机化、多中心的单盲研究。研究纳入452例前壁STEMI患者，以探究冠状动脉内使用阿昔单抗的临床获益，研究证实，冠状动脉内给予阿昔单抗可以减少患者的心肌梗死面积。AIDA STEMI研究［21］纳入了2065例STEMI发作12 h以内的患者，对比冠状动脉内给药（阿昔单抗0.25 mg/kg）与静脉给药（同等剂量），术后均持续静脉滴注阿昔单抗［0.125 μg/（kg · min）］12 h。研究发现在术后90 d内，除新发充血性心力衰竭的发生率存在差异外（2.4%比4.1%，P=0.04），其他主要临床复合终点（全因死亡、再发心肌梗死）、替代终点的发生率及安全性终点之间差异均无统计学意义。随访1年后发现，两组间的所有主要临床终点发生率比较，差异均无统计学意义［22］。一项纳入了5个随机对照试验的荟萃分析发现，STEMI患者接受直接PCI时，冠状动脉内注射阿昔单抗相较于静脉给药并未取得额外获益［23］。而另一项荟萃分析发现，糖尿病患者行PCI术中，经冠状动脉内给药的方式可明显降低术后1年的死亡及再发心肌梗死发生率（5.8%比11.2%，HR 0.51，P=0.043）［24］。替罗非班因其在药效学及药动学方面的独特优势，成为目前国内PCI术中降低血栓负荷的常用药物。国内的ICT-AMI研究［25］共纳入453例STEMI患者，对比PCI术中冠状动脉内给药组（替罗非班10 μg/kg）与安慰剂组，术后均予以替罗非班［0.15 μg/（kg · min）］静脉滴注维持24～36 h。发现冠状动脉内予替罗非班可以提高STEMI患者PCI术后90 min的STR发生率（59.0%比44.6%，P=0.002），同时患者术后6个月的无事件生存率也得到提升（96.1%比90.6%，P=0.020）。Sun等［26］的研究发现，在患者急性心肌缺血发作7～14 d内的延迟PCI术中，冠状动脉内使用替罗非班（10 μg/kg）能改善其冠状动脉微循环灌注指数［（23.63±9.91）%比（16.75±9.98）%，P=0.008］。在2017年的欧洲心脏病学会急性心肌梗死管理指南中［16］，仅当存在巨大血栓、无复流/慢血流现象或者其他血栓并发症的影像学证据时，推荐使用GPI（Ⅱa，C），目前这一策略还未得到足够证据支持。

1.2.2 抗凝药物 比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，通过与凝血酶的特异性位点发生可逆结合而抑制凝血酶的活性，通过阻断凝血通路来阻止血栓的进一步形成。也有实验发现存在于血小板、单核细胞、内皮细胞甚至心肌细胞表面的蛋白酶激活受体（protease-activated receptors，PARs）可以介导多种凝血酶的“非血液学效应”。心肌细胞表面PARs的激活可能会导致钙离子所介导的细胞损伤。同时缺血再灌注损伤以及STEMI后的心室重塑也与凝血酶的局部高浓度有关，而比伐芦定对PAR-1的阻断可抑制凝血酶的“非血液学效应”［27］。Lupi等［28］的一项研究纳入了490例STEMI患者，对比PCI术中经冠状动脉内给予比伐芦定（0.75 mg/kg）与静脉给药，发现冠状动脉内给药可以提高STR的发生率（72.7%比60.0%，P=0.004），并降低肌酸激酶同工酶峰值［（188.3±148.7）U/dl比（242.1±208.1）U/dl，P=0.025］，且两组之间出血事件发生率比较差异无统计学意义。

1.2.3 溶栓药物 溶栓治疗根据用药途径分为冠状动脉内给药及静脉给药两种。理论上冠状动脉内给药能使用更低的剂量达到与全身给药相同的局部溶栓效应，从而降低出血事件的发生率。常用药物有链激酶、尿激酶、阿替普酶等。Sezer等［29］的一项对照研究纳入了41例患者，观察患者PCI术后2 d的各类微血管灌注指标及术后6个月的冠状动脉造影、心肌核素显像结果。发现PCI术中冠状动脉内链激酶的使用可以改善心肌的灌注，而对左心室大小及功能没有显著的影响。McCartney等［30］进行的一项随机、双盲试验共纳入440例行PCI的STEMI患者，按1∶1∶1随机分为三组，三组分别经冠状动脉内给予20 mg阿替普酶、10 mg阿替普酶或安慰剂，通过术后2～7 d的心肌核素扫描结果评估心肌微循环灌注情况，发现STEMI患者PCI术中联合低剂量阿替普酶治疗不能降低微血管阻塞的发生率。然而阿替普酶潜在的促凝血酶活化效应可能是涉及此类药物的试验未得出优效性结论的原因。

1.2.4 其他药物 CMD的发生涉及多种机制的交互作用，因此在针对冠状动脉内高血栓负荷进行治疗时，联合使用其他改善微循环功能的药物有助于进一步减少CMD的发生。（1）尼可地尔兼具类硝酸酯类与腺苷三磷酸敏感钾通道开放剂的双重作用，能够显著改善冠状动脉微循环的灌注，减少心肌损伤［31］。一项纳入了7个临床试验的荟萃分析发现，相较于安慰剂组，冠状动脉内给予尼可地尔可以改善接受直接PCI的心肌梗死患者的心肌微循环，但并未发现临床预后方面的获益［32］。（2）腺苷可以通过作用于多种细胞表面的不同受体而改善微循环，发挥心肌保护作用。一项荟萃分析认为，相较于PCI联合安慰剂组，接受PCI与经冠状动脉内给予腺苷治疗的STEMI患者，其MACE发生率更低［33］。（3）硝普钠是一氧化氮的直接供体，一氧化氮通过降低血管平滑肌细胞内钙离子浓度以舒张冠状动脉微血管。Zhao等［34］的一项荟萃分析发现，在STEMI患者进行直接PCI的过程当中，联合冠状动脉内给予硝普钠治疗，可以减少无复流现象及降低MACE的发生率。（4）钙离子拮抗药因其钙通道阻滞作用也被运用于PCI术中预防无复流现象的发生。Huang等［35］的一项前瞻性随机对照试验证实，通过冠状动脉内的给药方式，维拉帕米与地尔硫可以有效减少STEMI患者PCI术中无复流现象的发生。以上药物在临床中均有不同程度和范围的使用，对特定的患者有一定的效果。但是术者对于药物的选择、剂量和给药方法都没有非常明确的规范。全身给药与冠状动脉内局部给药对于高血栓负荷病变的处理效果与预后影响是否有差异，也需要进一步随机对照研究的探索。

1.3 血管栓塞保护装置

目前临床中常用的栓塞保护装置根据工作原理的不同分为三大类：滤网保护装置、远端阻塞保护装置以及近端阻塞保护装置。

一项随机、开放、多中心的EMERALD研究［36］，纳入505例胸痛发作6 h以内计划接受PCI的患者，发现PCI术联合运用栓塞保护装置（Guardwire plus system）并未明显提高PCI术后30 min STR的发生率（62.2%比60.6%，P=0.77）。另一项随机、对照的DEDICATION研究［37］，纳入626例计划接受PCI的STEMI患者，研究发现PCI术中栓塞保护装置的使用（FilterWire-EZ，SpiderX或eV3）对提高PCI后90 min的STR发生率无影响（76%比72%，P=0.29）。最近Teramoto等［38］的研究纳入了164例接受PCI的患者。通过对比接受栓塞保护（FiltrapR）组与对照组，发现两组间PCI术后的矫正TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）及术后2年MACE发生率的比较，差异均无统计学意义，但治疗组患者充血性心力衰竭的发生率却低于对照组（21.6%比5.7%，P=0.01）。许多针对栓塞保护装置的临床研究所得出的结论具有一定的异质性，这些差异的原因可能与研究群体的不同、研究终点的差异以及保护装置的作用机制不同有关［39］。2018欧洲心脏病学会的指南中将PCI治疗大隐静脉桥血管病变时联合运用远端血管保护装置的推荐等级由Ⅰ级降为Ⅱa（B级证据）［39］。阻塞性保护装置所造成的血流中断、远端暂时性缺血是限制其疗效的重要原因，而滤网保护装置对微小栓子及炎症因子的有限筛滤作用可能是其无法有效减少无复流现象发生的原因之一。

1.4 其他改善冠状动脉微循环的治疗

远隔缺血性适应（remote ischemic conditioning，RIC）是指通过诱导血管床、组织或器官发生短暂而可逆的缺血及再灌注事件可以减轻其他远隔组织、器官的缺血再灌注损伤，而发挥对包括心肌在内的全身组织、器官的缺血保护作用［40］。Zografos等［41］的研究发现，对计划行PCI的患者术前实施RIC［血压计袖带在上臂处给予200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）压力，持续5 min后松开］可以降低围术期肌钙蛋白水平［0.04（0.01，0.14）ng/ml比0.19（0.18，0.59）ng/ml，P＜0.001］，并且可以降低患者PCI相关心肌梗死的发生率（19.1%比42.6%，P=0.014）。曾凯东等［42］的一项研究证实，计划在行PCI术的STEMI患者中，术前予肢体RIC组与对照组相比CTFC的降低差异有统计学意义［（18.12±6.4）帧比（26.04±8.55）帧，P＜0.001］，且STR发生率的提高差异同样有统计学意义（88%比64%，P=0.014）。其他如延迟支架置入术、直接支架置入技术与运用激光溶解冠状动脉内血栓的准分子激光冠状动脉消融术［43-46］等策略在一些小样本研究中被证实有益，但仍需进一步的临床验证。

2 展望和小结

高血栓负荷病变的处理非常困难，目前仍缺乏有效的方法。无论是针对血栓的去除，还是不同抗凝、抗栓药物的使用，在各类研究中均未能得出有力的优效性结论。因此对于高血栓负荷病变的治疗，不能仅局限于针对血栓本身的处理，还需要联合改善微循环的其他手段。对这些研究进行回顾分析可以使我们认识到这些治疗方式当中的局限性，也提示我们对于CMD的认识还存在盲区，应该对其发生机制进行更深入的研究。

尽管更新的指南中就目前针对高血栓病变处理方法没有高级别的推荐，但在临床实践中我们仍然可以发现，血栓抽吸、冠状动脉内溶栓与抗凝等药物的使用对于改善冠状动脉血流有很好的效果。因此在临床工作中，我们不能完全照搬指南，而需要根据病变的实际情况与现有的医疗条件，选择个体化的治疗手段。

针对高血栓负荷病变以及CMD的治疗还有许多值得探索的空间，当前主流研究多将血栓性物质作为主要的治疗靶点和研究目标，然而其他可能造成CMD的潜在因素（如：炎症物质、促凝物质及其他引起微血管功能障碍的物质等）也应得到足够的重视。随着科技的不断发展，对CMD的诊断技术也提出了新的要求。及时可靠的诊断技术使临床医师能够更加准确地识别CMD的发生。同时应该进一步阐明各类临床特征与CMD的相关性，从而对CMD高危患者进行更有针对性的检查与防治。