利用血液参数预测突发性耳聋发生发展和预后的研究进展

何婧 钟时勋

重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科 (重庆 400016)

突发性耳聋（Idiopathic sudden sensorineural hearing loss，ISSHL）是耳鼻咽喉头颈外科最常见的急症之一，其定义为72小时内发生的、原因不明的、至少在两个连续频率听力下降≥20 dBHL的感音神经性听力损失[1]。我国突聋发病率近年有上升趋势，但目前尚缺乏大样本流行病学数据。由于突发性耳聋存在未治疗而自发恢复的情况，所以实际发病情况比报告更多。早期诊断、全面评估以及积极干预，对提高患者听力、改善预后及生活质量有重要意义。

近年来有关突发性耳聋致病机制的假说主要集中在慢性炎症和微循环障碍方面，相关治疗也围绕这两方面展开。耳蜗的血液供应主要依赖于单一的终末动脉(迷路动脉)，而耳蜗的毛细胞则表现出高耗氧、耐缺氧能力差的特征，当内耳微循环障碍时，可导致听力损失[2]。慢性炎症可导致内耳血管内皮功能障碍，吸引血栓形成因子，形成血栓或动脉粥样硬化，进而使内耳微循环障碍[3,4]。慢性炎症还可引起耳蜗免疫失调，导致突发性耳聋[5]。

血液学检查既方便又便宜，可提供有关血细胞亚群、凝血、血脂等信息。这些血液参数有的可反映机体炎性水平，有的可反映血栓和动脉粥样硬化的情况[6]。越来越多的疾病选择运用相关血液参数来评估疾病发病风险、指导疾病严重程度分级、预测疾病预后。利用血液参数来预测突发性耳聋的发展与预后也是近年来研究的热点。寻找便捷、有效的血液参数，在评估突发性耳聋的严重程度及疾病的预后、选择治疗策略、合理配置医疗资源等方面有重要意义。本文将就近年来应用于预测突发性耳聋发生发展和预后的血液参数依其研究热度进行综述。

1 白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数

白细胞数、中性粒细胞数和淋巴细胞数通常被用来反映机体的炎性水平。中性粒细胞在机体非特异性免疫反应中起着重要的作用，而淋巴细胞主要参与特异性免疫反应，是炎症的调节或保护成分[7]。中性粒细胞、白细胞同时也参与动脉粥样硬化和血栓形成，被认为是反映心血管疾病严重程度、预测其预后的有效指标[5]。

在机体炎性状态与突发性耳聋关系的相关研究中,Masuda M等[5]发现应激导致的白细胞数升高、中性粒细胞数升高、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6升高的这种机体炎性状态，诱导了耳蜗外侧壁与突聋发生相关的NF-κB转录因子的异常激活，导致了突聋。与IL-6、TNF-a等炎性细胞因子相比，白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数既可反映它们，又便宜易得，更适合用于临床参考[8]。研究发现：过高的中性粒细胞数及白细胞数是突发性耳聋发病的危险因子；淋巴细胞数的升高可能是突发性耳聋发病的保护因素；患者预后与中性粒细胞数呈负相关，而与淋巴细胞数呈正相关[9-11]。但也有研究认为淋巴细胞数与发病及听力恢复无显著相关性[5，12]。

在临床工作中我们发现，由于白细胞数、中性粒细胞数和淋巴细胞数是炎症的单一度量参数，易受患者饮食、运动等机体状态影响，故其与突发性耳聋的关系需排除相关影响因素或者借助复合参数。

2 血小板、平均血小板体积、血小板分布宽度

血小板在炎症、血栓形成、和动脉粥样硬化的病理生理过程中均起着重要的作用。血小板水平可反映血栓形成的风险[13]。平均血小板体积(MPV)通过反映血液中血小板的大小，可反映血小板的活性和功能，血小板的体积越大其代谢越活跃，更能有效地发挥止血、促血管收缩和促炎功能[14-16]。血小板分布宽度（PDW）反映了血液中血小板大小的变化。这些血小板相关参数均被认为与缺血性心血管疾病有关。

突发性耳聋的临床表现，如突然发病、单侧病变，与缺血性心血管疾病相似[16]。故一些临床研究围绕着血小板参数和突发性耳聋的关系展开，但研究结果尚存争议。Durmus K等[8]和Ulu S等[13]的研究中，患者组的PLT、MPV、PDW值均明显高于对照组，且预后不良组的PLT、MPV、PDW值高于预后良好组。胡志清等[17]的研究结果显示，MPV诊断突聋的敏感度为89.1%，特异度为75.0%。但在Ulu S等[7]的研究中，PLT、MPV、PDW与突聋的发病及预后并无相关性。一项纳入了1837名患者的荟萃分析[18]认为MPV不能应用于突聋的诊断和监测，PLT可能是部分人群发病的一个危险因素，而PDW对突聋的临床意义有待大样本的研究来证实。

由于MPV、PDW和PLT易受年龄、吸烟、肥胖、抗凝药物的使用等影响。故PLT、MPV、PDW与突发性耳聋的关系，有待进一步高质量的研究以确定或借助复合参数。

3 胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇

脂质代谢异常是血管内皮功能紊乱最重要的危险因素。胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的增高可导致血管内皮功能紊乱，诱导血管内皮炎症和血栓形成[19]。而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有抗炎、抗氧化、保护血管的作用。高脂血症患者更易患血栓和动脉粥样硬化，当此微循环变化发生在供应耳蜗的血管时，则可能造成听力损失。目前多数研究认为高脂血症是突聋发生的危险因素。然而血脂与突聋预后的关系在现有的文献报道中结论不一，有的甚至观点相反。这些观点包括：（1）TC、TG、LDL-C、HDL-C均与突聋预后有关，TC、TG、LDL-C值越高，HDL-C值越低，则预后越差[20]；（2）只有TC与突聋预后相关，TC越高，预后越差[21]；（3）只有LDL-C/HDL-C的比值与预后相关，比值越高，预后越差[22]；（4）TC、TG、LDL-C、HDL-C对预后均无影响[23]。

目前普遍认为高脂血症是突发性耳聋发病的危险因素，但是血脂异常与突发性耳聋预后的关系尚不明晰，临床上也并未将降脂治疗作为突发性耳聋治疗的推荐。

4 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸。高同型半胱氨酸血症（HHcy）被认为是外周血管疾病和脑血管疾病发病的独立危险因素。近年有研究认为HHcy也会增加突聋的发病风险，其机制可能为HHcy能引起脂质过氧化，加速泡沫细胞形成、促进氧自由基生成，进而损伤血管内皮细胞、增加血小板粘滞性，导致血黏度增加，影响内耳微循环，从而造成听力损失[24]。陈宏等人[25]发现突聋患者的Hcy、TC、TG、LDL-C水平及阳性检出率均明显高于正常组，且在患者中Hcy与LDL-C联合检测的阳性率高于各单项的阳性率，该团队认为联合检测Hcy和血脂在突发性耳聋的临床筛检和风险评估中具有一定的价值。有研究发现患者通过补充叶酸和维生素B12使Hcy水平降低，可以使听力恢复水平提高[26]。说明Hcy水平与突发性耳聋的预后呈负相关。但目前临床上关注此指标较少。

5 单核细胞数与高密度脂蛋白胆固醇水平比值

单核细胞是分泌促炎和促氧化细胞因子最丰富的细胞之一，是动脉粥样硬化发生的重要独立危险因素;高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可以使血管内皮细胞免受低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的氧化损害[27]。单核细胞数与HDL-C的比值（MHR）被认为可以反映机体炎症和氧化应激程度，近几年来作为一种新的心血管疾病预后指标被广泛运用[28]。在既往的研究中单独的单核细胞计数、HDL-C水平与突聋的关系并不明显。Hasan等人[28]的研究发现MHR与突聋的预后成负相关，但是MHR不能预测突聋的发生。目前暂时只有该团队对MHR与突发性耳聋的关系有报道。

6 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度（Red Cell volume Distribution Width,RDW）是血常规中代表红细胞大小变异的参数，近年来，RDW在炎症和微循环障碍中的临床意义被大量研究证明，在一些炎性疾病和血栓疾病中：如急性冠脉综合征，胰腺炎，类风湿疾病等，高RDW值和不良的预后有很强的关联。Nonoyama H等人[29]的研究发现RDW值与突聋患者预后、听力损失的严重程度均呈负相关。他们认为机体的炎症环境抑制了红细胞成熟，使其变形能力降低，从而影响了耳蜗的血供，导致了突发性耳聋。该团队认为RDW与听力恢复密切相关，可以为患者提供有用的预后信息。但目前仅有Nonoyama H团队提出上述观点，故有待更多研究来进一步验证RDW与突发性耳聋预后的关系。

7 纤维蛋白原

纤维蛋白原（Fibrinogen,Fg）是主要由肝细胞合成、具有凝血功能的糖基化大分子蛋白。血浆中Fg水平升高，会增加血液黏度，促使血小板聚集，导致血液高凝和血栓形成，影响微循环。纤维蛋白原升高被证实与心脑血管疾病的发生密切相关，并且被用来预测动脉粥样硬化、脑卒中等疾病的发展及预后[30]。

研究证明，Fg水平的高低与突发性耳聋的发生有关，血浆Fg升高会使血液黏度增高，影响内耳微循环，是突发性耳聋的独立危险因素[31，32]。余力生教授的团队研究了血浆Fg水平与不同类型突聋发病的相关性，其研究发现全频型和高频型突聋的发生与高纤维蛋白原水平有关，而低频型突聋的发生与纤维蛋白原水平高低无明显相关性，他们推测低频型患者发病可能多与内淋巴积水有关，而不是Fg升高引起的内耳微循环障碍[30]。

近年的临床研究证实，高Fg水平不仅与突聋的发生有关，还与预后不良有关，降低Fg对于治疗突聋效果显著[10，18，33-35]。余力生教授的团队也研究了Fg与全频型突聋疗效的相关性，结果显示：治疗前患者的Fg＜2g/L或＞4 g/L时，其疗效较差；治疗第3天时，Fg波动于0.7～0.9g／L时疗效最好；治疗第(7±1)天时的Fg＜1g/L时疗效最好。该团队认为并不是纤维蛋白原控制得越低疗效越好，过低的纤维蛋白原使红细胞聚集能力下降，使内耳微循环中携氧的红细胞减少，从而影响患者听力的恢复[36]。

血浆纤维蛋白原水平与突聋发病、预后密切相关。伴随着降低纤维蛋白原药物(如巴曲酶)在临床上的广泛使用，临床上监测此指标有重要意义。

8 中性粒细胞与淋巴细胞数量比值、血小板与淋巴细胞数量比值

与易受各种病理和生理条件影响的单一度量参数中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板计数相比，中性粒细胞与淋巴细胞数量比值（NLR）和血小板与淋巴细胞数量比值（PLR）可以更好地反映机体的状态，这种优势来自于复合参数的稳定性。NLR反映了免疫系统两个矛盾但又互补的途径的平衡：非特异性炎症免疫反应和调节炎症、保护机体的免疫反应，NLR值越高，提示机体炎症程度越高[8，37，38]。PLR可以反映全身炎症程度和血管内皮损伤程度[39]，与动脉硬化和动脉血栓形成有关。

既往研究证明NLR和PLR可以作为心脑血管疾病（急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、脑卒中等）的独立危险因子和预测不良预后的指标[4，13，33，40]。突发性耳聋的临床表现与一些缺血性心脑血管疾病相似，因此猜测NLR、PLR可以像其在心脑血管疾病中的应用一样，作为预测突聋发病及预后的指标。最近，在贝尔麻痹和耳鸣患者中也检测到NLR值的升高，且被认为是预后不良的因素[41-43]。故近年来关于NLR、PLR与突发性耳聋的研究也越来越多。

目前研究NLR、PLR与突发性耳聋关系的文献，有以下几个观点：（1）NLR、PLR可作为预测突发性耳聋发生的指标：多数研究数据表明患者NLR、PLR 值显著高于健康人群[9，38，44]。有研究报导，对于预测突发性耳聋的发生，NLR和PLR的cut-off值分别为＞4.48 和＞146.75[38]；（2）NLR、PLR与突发性耳聋听力损伤程度关系的研究较少，故结论尚不明晰；（3）NLR比PLR更能反映突发性耳聋的预后，PLR与突发性耳聋预后的关系尚存在争议：Cao Z等[14]的一项纳入了972例研究对象的荟萃分析中认为NLR、PLR均与突聋预后密切相关，且通过统计分析得出：治疗有效组和无效组的平均NLR为3.16和4.85（P＜0.001）；治疗有效组和无效组平均PLR为136.04和175.94（P＜ 0.001）。而在Chen L等人[9]的一项纳入1029例研究对象的荟萃分析中，对入选的文献根据研究区域、用药、维持治疗时间、随访时间等进行亚组分析后，发现各亚组中NLR对突聋预后的评估结果仍有统计学意义，但PLR则失去了统计学意义。故NLR、PLR与突聋预后的关系有待更多的前瞻性研究去证明；（4）NLR、PLR能否作为突发性耳聋分型的指标尚不明确：关于NLR、PLR与不同听力曲线型突发性耳聋关系的报道较少，Sun Y等人[4]认为NLR、PLR值在各类型突聋之间无差异；张思林等人[10]的研究数据显示，中低频型、平坦型、高频型及全频型突聋的NLR值依次升高，认为NLR可用于突聋的分型。

目前大多数研究认为在临床上监测NLR和PLR是有意义的，可以作为突发性耳聋的预警指标。但是既往文献多为回顾性研究，NLR和PLR与突发性耳聋的关系需要更多前瞻性的研究来论证。

9 小结及讨论

单一的白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板数目前对突发性耳聋发生及预后的预测价值已被更稳定的复合参数NLR、PLR值代替。高TC、高TG、高LDL-C、低HDL-C是突发性耳聋发病的危险因素，但是目前的研究并没有确定任何单一的血脂参数可以作为预测突聋预后的指标，而作为复合参数的LDL-C/HDL-C比值最近被认为比单一的血脂参数更能反映听力恢复情况，高LDL-C/HDL-C比值可能是患者预后不良的因素。

血浆纤维蛋白原水平与与全频下降型突发性耳聋的发病、预后密切相关，降纤维蛋白原药物(如巴曲酶)的使用明显提高该类型突聋的疗效也证明了此观点。临床上监测此指标有重要意义，如前所诉，全频下降型突聋行巴曲酶治疗过程中，治疗第3天Fg维持在 0.7～0.9g／L、第7天维持在小于1g／L时疗效显著。

高NLR、PLR值提示机体炎症水平高、血管内皮功能障碍，被证明与突发性耳聋发生密切相关。NLR比PLR更能反映突聋预后，高NLR值与预后不良有关，PLR与预后的关系尚存在争议。

通过对近年来与突发性耳聋发生发展和预后相关的血液参数的文献的回顾与总结，我们认为还有以下问题有待进一步研究：1.Hcy、MHR、RDW与突聋相关的研究尚少，还有待更多的研究来验证；2.血脂异常与突聋预后的关系尚有争议，可进一步调查突聋患者是否可以通过抗血脂治疗改变血脂水平而改善预后；3.临床上监测血浆纤维蛋白原水平指标有重要意义，其值维持在什么水平对患者听力恢复最佳还有待更多的研究去验证；4.目前关于NLR、PLR和突聋关系的研究大多都是横断研究，故可开展纵向研究进一步探究其与预后、听力下降程度、不同听阈曲线类型的关系。