视神经脊髓炎谱系疾病靶向治疗策略

管阳太

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）是罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，以视神经和脊髓损害为主要表现［1］。既往一直认为NMOSDs 是多发性硬化（MS）的亚型，直至2004 年在NMOSDs 患者的血清中检测到特异性抗体NMO⁃IgG，并证实其可识别星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4），提示该抗体在NMOSDs 的发病机制中发挥关键作用［2］。NMOSDs的流行病学特征尚未完全阐明，文献报道的患病率为0.1 ～4.4/10 万，以女性好发，日本和白种人群中男女 发 病 比 例 约1 ∶10，平均发病年龄34 ～43 岁［3⁃4］。约高达30%的NMOSDs 患者合并有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等，表明自身免疫遗传易感性与NMOSDs 的发病相关［1］。非洲和东亚人群较欧美人群更易罹患NMOSDs，而在白种人群中多发性硬化发病率约为NMOSDs 的40 倍［5］。由 于NMOSDs 与多发性硬化的治疗方案不同，更重要的是某些多发性硬化治疗药物如干扰素⁃β（IFN⁃β）、那他珠单抗、口服芬戈莫德等还可能使NMOSDs 病情恶化，因此鉴别NMOSDs与多发性硬化至关重要。

NMOSDs 的总体治疗原则是通过缓解急性发作期症状以最大程度地减轻神经功能缺损、减少缓解期复发次数。近年来，NMOSDs 靶向药物临床试验进展迅速，主要包括CD19 单克隆抗体Inebilizumab、补体C5 单克隆抗体Eculizumab、白细胞介素⁃6 受体（IL⁃6R）单克隆抗体Tocilizumab 等，部分药物已获得美国食品与药品管理局（FDA）批准用于NMOSDs的临床治疗；此外，临床研究业已证实针对肿瘤坏死因子（TNF）、粒细胞等的靶向药物对NMOSDs 亦具有治疗作用，目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床试验阶段［6⁃7］。国内目前尚无国家药品监督管理局（NMPA）批准的NMOSDs 治疗药物，笔者研究团队正在开展一项针对B 淋巴细胞的双靶向［BLyS （B ⁃ lymphocyte stimulator） 、APRIL （a proliferation⁃inducing ligand）/TACI（transmembrance activator and calcium ⁃ modulator and cyclophilin ligand interactor）］抗体融合蛋白药物泰它西普治疗NMOSDs 的临床试验，以期为国内原创性NMOSDs靶向药物的研发提供循证证据（尚未发表）。

一、急性期治疗

静脉注射甲泼尼龙和血浆置换（PE）是视神经脊髓炎急性期的标准治疗方案。激素具有多种抗炎症和免疫抑制作用，包括减少血液循环淋巴细胞和单核细胞数目，降低细胞黏附分子（CAM）和基质金属蛋白酶（MMPs）表达水平，抑制IL⁃17a、IL⁃6 和IL⁃23p 等辅助T 细胞17（Th17）细胞因子的表达；血浆置换疗法除可直接消除致病性AQP4 抗体外，还具有降低促炎性因子水平、刺激浆细胞和B 淋巴细胞增殖、改变Th 细胞表型的作用［8］。迄今尚未开展有关甲泼尼龙治疗NMOSDs 急性发作的前瞻性临床试验，因此无法确定急性期最佳治疗剂量、维持时间等具体方案。《罕见病诊疗指南（2019 年版）》［9］建议，静脉注射甲泼尼龙1 g/d 连续3 ～5 天，若症状无明显改善，可每天或每隔一天行血浆置换治疗。尽管回顾性研究和病例系列研究均显示NMOSDs 患者经血浆置换治疗后视觉和神经功能显著改善，但其改善程度与AQP4 抗体水平并无明确关联性［10⁃11］。

二、缓解期治疗

NMOSDs 复发与神经功能障碍加重密切相关，因此临床实践中需权衡临床疗效、短期和长期药物不良反应、疾病复发相关危险因素、神经功能等因素，制定个体化精准治疗策略，治疗药物主要参照风湿免疫性疾病，免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、米托蒽醌和利妥昔单抗等［12⁃15］。然而遗憾的是，目前仍缺乏免疫抑制剂治疗NMOSDs 的高级别临床试验证据，临床选择药物主要依据《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》［16］，借鉴风湿免疫性疾病的药物治疗经验。

三、靶向药物

1.CD19 单克隆抗体 CD19 是B 淋巴细胞表面标志物，广泛表达于B 淋巴细胞各阶段，包括浆母细胞和浆细胞。血清AQP4 抗体阳性的NMOSDs 患者骨髓和组织中残留的表达AQP4 抗体的浆细胞是外周血AQP4 抗体的重要来源，且脑脊液和外周血中生成AQP4 抗体的浆细胞数目增加，这是由于CD19表达于某些产生抗体的细胞群，也是CD19 单克隆抗体治疗NMOSDs 的理论基础。Inebilizumab 是针对CD19 的人源化单克隆抗体，通过与B 淋巴细胞CD19 相结合，清除外周血CD19+B 细胞，减少AQP4抗体的生成。N⁃MOmentum 研究采用随机对照方法对Inebilizumab 进行疗效及安全性观察，纳入231 例NMOSDs 患者，随机接受Inebilizumab 或安慰剂治疗，随访6.50 个月后Inebilizumab 治疗组AQP4 抗体阳性患者NMOSDs 发作风险降低77%（HR=0.227，95%CI：0.121 ～0.423；P ＜0.0001），AQP4 抗体阴性患者疾病发作风险约降低73%（HR = 0.272，95%CI：0.150 ～0.496；P ＜0.0001），其中约89%的AQP4 抗体阳性患者和58%的AQP4 抗体阴性患者疾病未再发作；此外，Inebilizumab 还达到多项关键性次要终点，包括显著延缓残疾恶化速度、减少住院次数和MRI显示的新发中枢神经系统病变［17］。 目前，Inebilizumab 已获得FDA 批准并被认为是具有突破性治疗药物。

2.补体C5 靶向药物 体外研究显示，AQP4 抗体与AQP4 相结合并通过经典途径激活补体系统，从而导致细胞裂解［7］。动物实验亦证实，AQP4 抗体需激活补体方可引起AQP4 和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）下降，以及炎性细胞浸润和脱髓鞘等特征性改变［18］。 上述研究均提示异常补体激活与NMOSDs 的发病密切相关。Eculizumab 是一种可结合补体C5 并抑制其降解为C5a 和C5b 的人源化IgG2/4 抗体，具有抑制补体C5 激活功效，目前已经FDA 批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征。 晚近研究显示，Eculizumab 可显著减少NMOSDs 复发率，并稳定或改善神经功能，该研究纳入14 例既往6 个月内至少经历过2 次发作或既往12 个月内至少经历过3 次发作的AQP4 抗体阳性NMOSDs 患者，治疗方案为Eculizumab 600 mg/周静脉滴注，连续治疗4 周，至第5 周予900 mg/2 周静脉滴注，持续48 周，结果显示，患者对Eculizumab 具有良好的耐受性并可显著降低NMOSDs 发作频率，稳定或改善神经功能；其主要缺点是治疗费用较高，每例患者每年约需40 万美元，且治疗过程中存在发生脑膜炎球菌败血症风险［19］，鉴于上述缺点，Eculizumab 治疗视神经脊髓炎急性期的有效性和安全性尚待进一步评估。

3.IL⁃6R 靶向抗体 IL⁃6 参与AQP4 抗体的产生和中枢神经系统炎症反应，被认为是NMOSDs 发病和复发的驱动力。NMOSDs 急性期脑脊液IL⁃6 和可溶性IL⁃6R 水平均升高，体外研究显示，IL⁃6 可促进B 淋巴细胞存活和AQP4 抗体分泌，阻断IL⁃6R 则可降低B 淋巴细胞活性并抑制AQP4 抗体的分泌［20］。Satralizumab 是一种通过SMARTTM 再循环技术制备获得的IL⁃6R 人源化IgG2 单克隆抗体，通过阻断IL⁃6 信号转导通路，调控NMOSDs 发病机制的多个环节。基于临床有效性和安全性数据［21⁃22］，罗氏制药已向包括中国内在的13 个国家及地区递交了Satralizumab 上市许可申请。新近发表于N Engl J Med 的Satralizumab 联合免疫抑制剂治疗NMOSDs的多中心临床试验结果显示，经Satralizumab 治疗后，55 例AQP4 抗 体 阳 性NMOSDs 患 者 在48、96 和144 周随访时的无复发比例分别为92%、92%和85%［21］。另一项多中心临床试验显示，Satralizumab单药治疗可使AQP4 抗体阳性NMOSDs 患者的复发风险降低74%［22］。而且上述两项研究结果均证实Satralizumab 安全性良好，其严重感染风险与安慰剂无明显差异，且试验过程中无严重过敏反应和死亡病例［21⁃22］。

4.APRIL/TACI 靶向治疗 BLyS 和APRIL 是肿瘤坏死因子超家族成员，二者存在许多相似的生物学特性，主要表达于单核细胞、树突状细胞（DC）、嗜中性粒细胞和T 淋巴细胞，可刺激B 淋巴细胞成熟并 发 挥 功 能［23⁃25］。目 前 已 发 现3 种BLyS 和APRIL受 体，其 中，TACI 和BCMA（B ⁃ cell maturation antigen）均 可 与BLyS 和APRIL 结 合；BAFF（B⁃cell activating factor of the TNF family）受体则仅可与BLyS 结 合，但亲和力 较 高［26⁃27］。注射用重组 人B 淋巴细胞刺激因子受体——Atacicept 是将TACI 配体结合部分与人源化IgG1 Fc 部分重组构成的融合蛋白［28］，可与BLyS 和APRIL 配体相结合，从而阻断这两种配体与其细胞膜受体（TACI、BCMA 和BAFF 受体）之间的相互作用，达到阻断BLyS 和APRIL 生物学活性的目的。目前Atacicept 已在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者中完成Ⅰ期和Ⅱa 期临床试验，结果仅 显 示其安全性 较 好［29⁃34］。然而，ATAMS（Atacicept in Multiple Sclerosis） 和 ATON（ATacicept in Optic Neuritis）研 究 均 显 示，经Atacicept 治疗的多发性硬化患者较安慰剂有更高的年复发率，临床孤立综合征（CIS）患者经Atacicept治疗后更易转化为多发性硬化［35⁃36］。尽管迄今有关Atacicept 的临床试验尚未显示出确切疗效，但对Atacicept 的综合安全性评估支持对其有效性进一步探索［37⁃39］。目前，笔者研究团队正在开展单中心、单臂、开放临床试验以初步探讨Atacicept 治疗NMOSDs 的有效性和安全性（尚未发表）。

四、展望

NMOSDs 的治疗主要包括急性期治疗和缓解期治疗。静脉注射甲泼尼龙和血浆置换是急性期的主要治疗方法，但标准化治疗方案的制定尚待进一步临床试验的证实；缓解期的免疫抑制剂治疗主要包括CD19 单克隆抗体、补体C5 靶向药物、IL⁃6R 靶向抗体和APRIL/TACI 靶向治疗等。目前针对免疫抑制剂在NMOSDs 中的应用，尚待高级别临床试验证据以为NMOSDs 患者制定个体化精准治疗决策提供支持。

利益冲突无