乳腺癌患者生育问题的研究进展

赵彬，徐雅莉，王含必，钟颖，孙强*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1.乳腺外科；2.妇科内分泌与生殖中心，北京 100730)

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，2018年全球新增女性乳腺癌患者208.9万例，中国新发病例约36.8万例[1-2]。中国乳腺癌平均发病年龄比欧美国家约低10岁，呈现年轻化趋势[3]。第3版《年轻女性乳腺癌国际共识指南》定义发病年龄<40岁为年轻乳腺癌，亚洲年轻乳腺癌比例约占13%，而美国年轻乳腺癌比例约为5%[4-5]。随着综合诊疗技术的发展，乳腺癌患者的预后得到了极大的改善，育龄期患者可能面临着生育问题。晚婚晚育女性比例的提高，全面二胎政策的推行，进一步加剧了乳腺癌患者的生育压力。本文针对年轻乳腺癌患者的生育相关问题进行综述。

一、乳腺癌患者生育现状

2007年Woodruff[6]提出了肿瘤生育这一医学理念，认为年轻乳腺癌患者具有生育的可能性，但是需要包括肿瘤医生、妇科内分泌医生、心理医生等在内的多学科协作支持，保证在完成规范治疗的同时保护生育能力，并提供后续生育指导[7]。生育愿望是乳腺癌患者生育的前提，受患者知识水平、职业特点、婚姻状况及经济因素的影响，不同人群间差异较大。美国一项基于620例年轻乳腺癌患者的调查提示，约68%的年轻女性乳腺癌患者治疗前考虑生育问题，尤其关注乳腺癌相关治疗与生育要求间的冲突[8]。中国女性乳腺癌患者对此问题关注的比例显著低于美国，约26%[9]。这一差异与经济水平、传统文化、医疗现状和患者的健康素养等因素都有关系[10]。然而乳腺癌患者中，有生育意愿且成功生育者的比例远低于有生育意愿的患者比例。荟萃分析显示，在欧美国家乳腺癌患者治疗后的生育率仅为3%，比健康人群的生育率低约40%[11]。我国尚无乳腺癌患者治疗后生育率的相关报道。患者日益增长的生育需求与低生育率的矛盾是目前临床诊疗中亟需解决的问题。提高育龄期乳腺癌患者的生育率，需要全社会多方共同努力。肿瘤医生应充分考虑患者的生育需求，采取恰当的生育保护措施；妇科内分泌医生应提供更多生育咨询，给与生育指导。

生育咨询有助于育龄期乳腺癌患者做出恰当的生育决定，具体包括了解患者的生育愿望、婚姻状态，明确告知肿瘤治疗相关的不孕风险、可能采取的生育能力保护措施的利弊、乳腺癌相关围产期风险以及妊娠对乳腺癌预后的可能影响[12]。Peate等[13]调查了120名乳腺癌患者，发现接受生育咨询组的患者(n=48)比对照组(n=72)在治疗与生育保护措施上有更好的理解及决策。遗憾的是，目前中国恶性肿瘤生育咨询工作才刚刚起步，面临优质生育咨询专业人员缺乏、临床指导相关研究数据不全、患者生育咨询意识薄弱等诸多问题

二、乳腺癌综合治疗对生育能力的影响

乳腺癌辅助综合治疗包括化疗、放疗、生物靶向治疗、内分泌治疗等。化疗药物生物毒性较大，对生育能力的影响可能最大。乳腺癌常用的化疗药物主要包括环磷酰胺、蒽环类、铂类和紫杉类等，主要为多种药物联合应用，因此很难界定某一种药物对生育造成的破坏作用。尽管如此，既往研究中认为环磷酰胺对性腺毒性最强[14]。现存研究结果主要来自回顾性研究，通常以药物相关闭经发生率评价化疗药物对生育的毒性。Ganz等[15]分析了临床试验NSABP B-30的数据发现含有环磷酰胺的化疗方案闭经发生率显著高于不含环磷酰胺的方案。环磷酰胺对卵巢的损伤机制主要是诱导原始卵泡中DNA双链断裂，触发原始卵泡凋亡机制。动物实验显示环磷酰胺直接诱导原始卵泡中的卵母细胞死亡，从而耗尽卵巢的储备，因此其对生育能力的损伤可能是不可逆的[16]。其他化疗药物对乳腺癌患者的闭经率影响也多有报道，多药联用时诱发患者闭经的概率是最大的，尤其是环磷酰胺与蒽环类和紫衫类三药联用[17]。通过定量组织学分析卵巢组织中原始卵泡的密度，结果显示化疗导致卵泡储备下降约10年[18]。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，约70%乳腺癌患者都需要进行内分泌治疗[19]。大部分乳腺癌患者需要服用内分泌治疗药物5年，复发转移高风险患者需要服用长达10年[20]。长时间服用内分泌治疗药物，严重影响育龄期乳腺癌患者的生育时机。内分泌治疗本身具有一定致畸可能性，因此服用药物过程中不建议考虑生育问题[21]。目前的临床实践中，可以考虑停用内分泌治疗药物一段时间后受孕，分娩后尽早恢复内分泌治疗并补足疗程。此外，乳腺癌常规放疗不涉及卵巢区域，对卵巢功能影响较小[22]。生物靶向治疗本身不增加闭经发生率，推测对卵巢功能无明显影响[23]。

三、乳腺癌患者的生育保护措施

生育保护措施是乳腺癌患者生育咨询的重要内容，尽早进行生育咨询有利于最大限度提高生育成功率，满足乳腺癌患者的生育愿望。常见的生育措施包括化疗时加用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、卵母细胞冻存、胚胎冻存和卵巢组织冻存等。

1.化疗时加用GnRH-a：目前临床实践中，化疗时加用GnRH-a是常用的生育能力保护措施。荟萃分析显示，化疗时应用GnRH-a能显著降低乳腺癌化疗患者卵巢功能衰竭的发生率，提高生育率[24]。但是，既往研究存在较多局限性：多数研究仅仅以闭经发生率作为卵巢功能评价指标，而缺乏抗苗勒管激素(AMH)的数据；且研究中卵巢功能衰竭定义不一致；GnRH-a卵巢保护作用的生物学机制尚不明确；因此，对GnRH-a在生育保护中的效用仍存在争议[24-25]。在更可靠的证据出现之前，美国临床肿瘤学会(ASCO)和国内专家共识将其作为备选方案推荐[26-27]。

2.卵母细胞冻存：成熟卵母细胞的冷冻保存已经是一种成熟的辅助生殖技术，为有生育意愿的患者提供了一种安全有效的方法。卵母细胞冻存的关键程序是卵巢刺激，卵巢刺激过程会使患者体内雌激素水平远超生理状态的增高，虽然是暂时的，但对于激素受体阳性的乳腺癌患者来说也存在一定的风险。Munoz等[28]通过对259名化疗前早期乳腺癌患者开展队列研究发现，生育保护组(接受卵巢刺激并选择玻璃化冷冻技术冻存卵母细胞，n=148)和无生育保护组(n=111)随访5年无病生存期和总生存率无显著差异，因此认为早期乳腺癌患者的卵巢刺激在长期内是安全的。Cobo等[29]回顾性分析了6 362名应用玻璃化冷冻技术冻存卵母细胞的女性，其中5 289例因年龄因素选择冻存卵母细胞(EFP组)，1 073例因肿瘤疾病(其中64.6%为乳腺癌)冻存卵母细胞(Onco-FP组)，在≤35岁的人群中，EFP组卵母细胞存活率(91.4% vs.81.2%)、累积临床妊娠率(65.9% vs.42.8%)和累计成功分娩率(68.8% vs. 42.1%)均显著高于Onco-FP组(P<0.05)；而在>35岁人群中，这几项比较均无显著差异。提示恶性肿瘤疾病史可能对生育力有潜在的不良影响，具体机制尚不明确。但是累积成功分娩率跟年龄和卵母细胞数量密切相关，累积成功分娩率随着冻存卵母细胞的增加而增加，从5个卵母细胞的15.8%提高到8个卵母细胞的32.0%；对于≤35岁患者，10和15个卵母细胞的成功率分别为42.8%和69.8%，当冻存卵母细胞数为24时，累计成功分娩率最高，达94.4%[29]。在安全性方面，有研究认为卵母细胞冻存不会增加产科和围产期的不良结局[30]。卵母细胞冻存主要适用于未婚或其他因素无法进行胚胎冷冻的女性。我国目前尚无大样本因肿瘤治疗而冻存卵母细胞的有效性研究，多数研究为取卵当日男方取精失败而进行卵母细胞冻存[31]。

3.胚胎冻存：迄今为止，冷冻胚胎移植技术应用于临床已有30余年，其妊娠率更优于新鲜胚胎移植[32]。对于已婚患者，也可以选择胚胎冷冻来保留生育能力。在同时接受卵巢刺激和来曲唑治疗的乳腺癌患者中，其冷冻胚胎移植成功分娩率与接受辅助生殖治疗的非癌症人群无明显差异[33]。但无论是卵母细胞冻存还是胚胎冻存，仍存在一些问题亟待解决，如卵母细胞冻存的女性死亡或胚胎冻存的夫妻一方死亡或离异，卵母细胞和胚胎的所有权和使用权归属问题，冻存费用问题以及长期未缴费的冻存卵母细胞或胚胎的处置问题等[34]，这些问题的解决尚需要社会学、法学和医学等多领域的共同探讨。

4.卵巢组织冻存：卵巢组织冻存是近年来新兴的生育保护技术，具有无需卵巢刺激，可保留大量原始卵泡等优点。卵巢组织冻存作为生育保护措施，目前仍处于试验阶段，多见于国外报道[26]。世界范围内报道的冻存卵巢组织移植后成功分娩的约130多例[35]。但是卵巢组织冻存存在手术创伤大、微转移灶再植入等缺点，可能更适用于儿童恶性肿瘤患者[26]。乳腺癌中儿童患者较为罕见，因此对乳腺癌患者首选推荐卵母细胞冻存或胚胎冻存。

四、生育对乳腺癌预后的影响

既往认为妊娠期间，患者处于雌激素和孕激素、垂体催乳素和胎盘催乳素的高水平状态，会增加乳腺癌患者不良结局的概率，这也是建议乳腺癌患者不要怀孕的主要原因。现在越来越多的证据显示乳腺癌患者妊娠后并不会增加患者肿瘤复发和死亡的风险，还有可能是保护因素。一项纳入了14个研究的荟萃分析显示，乳腺癌后妊娠的患者死亡风险比没有妊娠的患者降低了41%，即便是亚组分析中平衡了年龄、肿瘤大小、淋巴结状况和生育史，这种效应依然存在[36]。因此，有人提出该结果可能是由于“健康母亲”效应造成的偏倚，认为选择妊娠的乳腺癌患者组是一个自我选择相对健康的群体，其预后本身就会更好。在校正了“健康母亲”效应后的荟萃分析结果显示，乳腺癌患者在确诊10个月后妊娠不会对预后造成不良影响，还可能会有显著的生存获益[37]。选择妊娠的女性中多数是早期患者，Blakely等[38]报道了47例乳腺癌后妊娠的患者，其中I期和Ⅱ期的占70%。但是大部分研究缺少人表皮生长因子受体2(HER2)状态的数据，因此，妊娠对不同分期和分型乳腺癌预后的差异尚不清楚。

关于乳腺癌诊断和治疗后的受孕时间目前尚无定论。Azim等[36]的荟萃分析纳入了187名在诊断后6～24个月内妊娠的患者和353名在乳腺癌诊断后>24个月妊娠的患者，发现妊娠时机对预后没有明显影响。但该研究缺乏乳腺癌分子分型、辅助生殖治疗时间和年龄等信息，因此在临床实践中，还应个体化地综合考虑患者的情况。有研究认为2年是乳腺癌复发的高峰，因此对于接受辅助生殖治疗的患者，建议备孕前等待2～3年[27]。考虑到卵母细胞成熟周期，建议在停药后至少等待6个月，避免受到药物引起的卵巢毒性的影响。对于内分泌治疗的乳腺癌患者，5～10年的治疗会大大降低患者的受孕几率，且中断的内分泌治疗可能对预后不利。但一项回顾性研究提示妊娠可能是乳腺癌预后的保护因素[37]，因此对内分泌治疗的患者停药备孕时间仍存在较大争议。目前一项国际乳腺组织-北美乳腺癌组织(BIG-NABCG)发起的前瞻性研究(POSITIVE-IBCSG 48-14 NCT02308085)正在进行中，该研究包括暂时中断内分泌治疗以允许受孕的安全性和可行性的调查，其结果将有助于对该问题的解决。

五、乳腺癌对妊娠结局的影响

乳腺癌治疗后的妊娠结局也是有生育意愿患者的主要担忧之一。一项基于180人队列荟萃分析显示乳腺癌患者妊娠后流产率为12%，终止妊娠率为14%[11]。流产的发生可能与乳腺癌治疗导致的激素改变有关，也不排除其他非乳腺癌治疗相关的原因。大多数研究并未明确计算流产率是否纳入了人工流产，对有明确流产信息的文献进行回顾性分析发现，乳腺癌患者的自然流产率与正常人群无显著差异[39]。而选择终止妊娠的原因主要来自患者心理方面的担忧，如对疾病复发的恐惧，对胎儿健康的担忧等。乳腺癌患者妊娠相关产科结局的研究较少，最近一篇荟萃分析纳入了1 466例有乳腺癌病史的产妇，分别从低出生体重儿、早产、胎儿宫内死亡、胎儿畸形4个不良产科结局方面与无乳腺癌病史的产妇进行比较，发现有乳腺癌病史的产妇这4个方面的风险都显著增加[40]。目前乳腺癌病史相关妊娠结局的数据较少，大多研究都是回顾性、非随机设计、样本量小，证据级别低，缺乏乳腺癌患者自然妊娠和辅助生殖产科结局对比的研究。除此之外，目前也缺乏乳腺癌综合治疗前后获取的卵母细胞质量的对比以及对辅助生殖产科结局的影响。因此，对生育咨询的患者应告知其可能有更高的妊娠并发症风险，尽量排除潜在的不良因素。

六、总结

随着近年来乳腺癌综合治疗的开展，乳腺癌患者预后显著改善。年轻乳腺癌患者的生育意愿日益增强。越来越多的证据表明，乳腺癌后妊娠对患者预后无不良影响。但各种治疗方案都不同程度的损害乳腺癌患者的生育能力，为最大限度地保护患者的生育能力，亟需临床多学科合作，为患者提供生育咨询，及时采取可行的生育保护方案。目前对乳腺癌治疗后妊娠结局的研究较少且大多数为回顾性分析研究，存在较大的偏倚，有待进一步的研究探讨。