乳腺癌磁共振表观扩散系数与Ki-67表达的相关性

顾 磊，夏进东，饶圣祥，陈财忠*

1.上海市松江区中心医院放射科，上海 201600 2.复旦大学附属中山医院放射科，上海市影像医学研究所，上海 200032

乳腺癌是威胁女性健康最为常见的疾病之一，占女性肿瘤患者的23%，其病死率较高。目前我国乳腺癌的患病率正以2%～7%的速率逐年递增，其发病率和死亡率均处于女性恶性肿瘤中的首位[1]。Ki-67是一种反映肿瘤组织增殖状态的标志物，其表达水平需要通过手术后的病理评估，与乳腺癌患者的疗效评估及预后密切相关[2]。

传统乳腺影像学检查方法有乳腺X线摄影(mammography，MG)术和乳腺超声检查(ultrasound，US)，但存在辐射损害与早期乳腺癌检出率较低等弊端。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查由于其无创性、无辐射、分辨率较高等优势已成为乳腺疾病的重要检查手段，可以补充传统乳腺影像学检查方法的不足。

近年来，随着MRI技术的发展，磁共振扩散加权成像序列(magnetic resonance diffusion weighted imaging，DWI)及表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值的测定可无创地检测乳腺组织中水分子扩散的程度[3]，从而反映正常组织和肿瘤组织的密度，无创地分析肿瘤的病理分化程度[4]。因此，本研究对乳腺癌肿瘤病灶ADC值与肿瘤Ki-67表达进行分析，探讨ADC值与Ki-67表达的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月至2019年5月在复旦大学附属中山医院因乳腺癌行乳腺磁共振检查的患者共120例。所有患者经手术病理证实为乳腺恶性肿瘤。纳入标准：以手术病理证实为乳腺癌并进行免疫组化Ki-67指数评估；病灶直径大于或等于1.0 cm；患者配合检查，图像清晰，无明显伪影。

1.2 检查方法 采用1.5 T的超导MRI机进行检查(Magneto Avanto，西门子，德国)，乳腺8通道专用相控阵线圈。扫描时患者取俯卧位，双臂上举，自然放于头颅两侧，双侧乳腺自然下垂于线圈内。扫描序列依次为：定位片、横断位及冠状位，脂肪抑制T2WI、DWI序列、静脉注射对比剂钆喷酸葡胺注射液(0.1 mmol/kg马根维显，速率2.0 mL/s)后行动态对比增强MRI，平扫及注射对比剂后共扫描6个期相。DWI采用自旋回波-平面回波序列，b值为0、800、1 000 s/mm2，参数：重复时间(TR)/回波时间(TE)3 000 ms/70 ms，激励次数2次，层厚4.0 mm，矩阵128×128，视野28 cm×28 cm。

1.3 图像处理及ADC值的测量 由2名经验丰富的放射科医师在后处理工作站上对图像进行ADC值的测量，取其平均值。如测量值差异较大，则协商后重新测量。测量时应在肿瘤最大的层面勾画感兴趣区(regions of interest，ROI)。感兴趣区在不同b值的ADC参数图下面积和位置应尽可能保持一致，同时尽量避开肿瘤坏死出血区域(图1)。

1.4 病理学分析 所有患者术后均行病理组织学分析。Ki-67指数检测采用单克隆小鼠抗人Ki-67抗体对Ki-67蛋白进行免疫组化分析，每张病理切片随机置于10个高倍镜视野下计算阳性表达细胞数。Ki-67<20%为低Ki-67组，Ki-67≥20%为高Ki-67组。

图1 乳腺MRI检查病灶感兴趣区的选取A：DWI图像显示病灶的位置；B：在ADC参数图对应的位置画上感兴趣区

2 结 果

2.1 患者的临床特征 120例乳腺癌患者均为女性，其中右乳74例，左乳46例。肿瘤最大直径为0.6～7.5 cm，平均(2.9±1.2)cm。病理结果：浸润性导管癌88例，导管原位癌22例，小叶原位癌8例，化生性癌2例。按照Ki-67指数不同将患者分为2组：A组60例(2018年1月至2019年5月收集)，Ki-67<20%，年龄27.0～77.0岁，平均(56.3±13.1)岁；B组60例(2018年1月至2019年1月收集)，Ki-67≥20%，年龄32.0～70.0岁，平均(50.6±10.1)岁。

2.2 乳腺癌MRI诊断的ADC值与Ki-67指数的相关 对2组乳腺癌测量病灶的ADC值与Ki-67指数进行Pearson相关性分析，得出相关系数rb值800=-0.587，rb值1 000=-0.63，P<0.000 1。结果(图2)发现，ADC值与Ki-67指数间明显相关。

2.3 2组患者ADC值的比较 2组图像在相同b值下经Wilcoxon秩和检验分析，差异均有统计学意义(P<0.000 1)。B组的平均ADC值明显低于A组(表1)。当b值为1 000 s/mm2时的平均ADC值低于同组b值为800 s/mm2的平均ADC值。经ROC曲线分析，当b值为1 000 s/mm2时，曲线下面积略高于b值800 s/mm2(表2)。2种b值对乳腺癌诊断均能提供很好的帮助。

图2 患者乳腺癌病灶的ADC值与Ki-67指数的相关性A:低Ki-67组;B:高Ki-67组

表1 2组患者乳腺癌病灶ADC值对比分析 ×10-6 mm2/s

**P<0.000 1与A组相比，数据不符合正态分布，以M(P25，P75)表示

表2 2种b值下ADC值对乳腺癌诊断能力的比较

3 讨 论

乳腺癌在我国的发病率和死亡率都较高。Ki-67指数的表达是乳腺癌恶性程度评价的可靠指标，其可鉴别肿瘤细胞活跃性、侵袭性、转移性等[5]，但该方法对患者早期诊断存在一定创伤。DWI是一种功能成像技术，可无创地反映组织内自由水分子的扩散程度，对乳腺癌的鉴别诊断有一定价值[6]。

有学者认为，ADC值对肝癌[7]、前列腺癌[8]的良恶性诊断有着重要作用，对乳腺癌的诊断分级也有重要作用[9]。由于DWI的定量参数ADC值可以体现细胞周围水分子的扩散程度，其扩散程度受细胞密度、细胞外间隙大小等影响。因此，ADC值可区分个体的组织结构，而不同组织的ADC值也不同[10]。当肿瘤组织增生程度高、细胞较密集时，水分子周围的细胞外空间变小，扩散程度受到限制，DWI信号变高，ADC值降低。而Ki-67是一种与增殖细胞相关的核抗原，其表达值与肿瘤细胞增殖正相关，与肿瘤的转移、预后也有很大关系。有研究表明，乳腺癌的ADC值与Ki-67指数显著相关[11]。

本研究发现，乳腺癌的ADC值与Ki-67指数明显负相关(即Ki-67指数越高，ADC值越低)。2组图像在相同b值下分析比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。B组的乳腺癌ADC值明显低于A组。这是因为肿瘤细胞增生程度越高，细胞密度越大，水分子扩散运动时细胞外空间变小，从而影响了水分子的自由扩散程度，ADC值降低。但有学者认为，Ki-67指数与乳腺癌ADC值无明显相关性[12]。本研究认为，这可能与ADC值测量时ROI曲线没有避开出血、坏死区域有关。ROI的位置对ADC值的测量准确度有很大的影响，本研究ROI均避开肿瘤坏死、囊变、出血区，以确保测量ADC值的准确性，与于德新等[13]的研究结果一致。

本研究DWI序列选用多b值(0、800、1 000 s/mm2)均能很好地鉴别ADC值与Ki-67指数的关系。敏感度和特异度分别为73.30%、95.00%和83.00%、91.70%。虽然增加b值或更换更高的b值有利于对肿瘤病灶的鉴别诊断，但会增加扫描时间且降低图像信噪比，与张静等[14]的观点一致。此外，本研究中采用Ki-67≥20%为高Ki-67组，是参考较多文献后选择的临界值[15]，亦有不同的临界值选择，本研究未做一一探讨。

综上所述，乳腺癌MRI-DWI ADC值与Ki-67指数存在明显负相关性，可以通过测量乳腺癌ADC值判断肿瘤细胞的增殖程度，对临床乳腺癌的鉴别诊断提供帮助。