γ-谷胺酰转肽酶与白蛋白关系模型对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断评价

许晴晴，葛善飞，余燕青，熊 英

(南昌大学第一附属医院a.感染科； b.病理科，南昌 330006)

在全球，慢性乙型肝炎是引起慢性肝病的主要原因，也是引起慢性肝病死亡的最主要因素[1]，慢性乙型肝炎病毒(HBV)侵蚀3亿5千万左右人群[2]，HBV长期感染肝脏可促使其逐渐变化为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌[3]。肝纤维化为肝硬化的一种初期可逆的表现，早期诊断并对其纠正可减慢甚至阻止其继续进展[4]。肝脏穿刺术仍为肝纤维化诊断的金标准，但其具有接受性差、有创伤性等缺点[5]，因而一种无创诊断模型对肝纤维化诊断至关重要。

本文回顾性分析南昌大学第一附属医院近11年经肝活检的61例慢性乙型肝炎患者的资料，结合血常规、凝血功能、血生化、病毒学等指标进行分析后建立一个新颖的无创诊断模型——GA，即γ-谷胺酰转肽酶(GGT)与白蛋白(Alb)计数关系，与其他无创模型如GPR[6]、FCI[7]进行比较，并分析以上几种模型与我国慢性乙型肝炎肝纤维化的关系。

1 临床资料

1.1 研究对象

收集2007年9月至2017年9月于本院感染科住院的慢性乙型肝炎患者61例，诊断均符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[6]中的标准。其中男48例，女13例，年龄15～59岁；10例有抗HBV治疗史；乙型肝炎e抗原(HBeAg)(+)者37例、占60.7%，HBeAg(-)者24例、占39.3%；HBV-DNA<104者13例，HBV-DNA≥104者48例。入选标准：1)行肝穿刺活检术；2)有6个月以上的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性病史。排除标准：1)其他因素引起的慢性肝病如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、IgG4相关性自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪肝和酒精性肝炎；2)肝移植及肝癌患者；3)慢性乙型肝炎后肝硬化患者；4)合并其他系统疾病；5)相关研究指标缺失者。

1.2 肝脏病理学检查

61例患者均在本院行肝活检术，采用16 G穿刺针(上海巴德医疗科技有限公司)，超声引导下经皮穿刺肝组织，切为约3 mm厚度切片，苏木精伊红染色，由3名病理科医师阅片。

肝组织病理学诊断依据《病毒性肝炎防治方案》[7]，将肝纤维化分成0—4期(S0—S4)：S0是无纤维化区域；S1为血窦周小叶内少许纤维化，汇管区纤维化增大；S2尚有小叶结构，汇管周围纤维化及纤维间隔；S3纤维间隔并伴有小叶结构不规整，但无肝硬化；S4早期肝硬化。本研究分为S0—S4共5期，其中S4期4例，S3期7例，S2期9例，S1期22例，S0期19例；进展性肝纤维化(S3—S4)11例，显著性纤维化(S2—S4)20例，非显著性纤维化(S0—S1)41例。

1.3 血清学指标检测

肝活检穿刺术前1 d，患者空腹抽取静脉血，检查血清学指标：尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、总胆红素(TBIL)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、球蛋白(Glb)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、Alb、碱性磷酸酶(ALP)、GGT、HBV-DNA、HBeAg、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)、血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、红细胞分布宽度(RDW)、甲胎蛋白(AFP)。

1.4 计算公式

GA=3.231+0.046×GGT-0.070×Alb；GPR=GGT/PLT(109L-1)×100[6]；FCI=ALP×TBIL/Alb/PLT(×109L-1)[7]。

1.5 统计学方法

应用SPSS20.0软件进行数据分析。各研究数据采取计数或均数±标准差体现，用描述性统计方法，采用Spearman方法行相关性分析，并行Logistic单因素、多因素回归分析；制作受试者工作特点曲线(ROC)，得出曲线下面积(AUC)，确定GA、GPR、FCI诊断肝纤维化的截断值、敏感度、特异度、阴性似然比、阳性似然比。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.6 GA模型对肝纤维化诊断价值评估

26个研究变量与肝纤维化分期进行Spearman双变量相关分析，得出只有ALP、GGT、ALb与肝纤维化分期相关，相关系数分别为0.332、0.423、-0.337，P值分别为0.009、0.001、0.008。Logistic单因素回归分析，同样只有ALP、ALb、GGT与肝纤维化分期相关，且相关系数与Spearman相关分析一致；进一步行Logistic双因素逐步分析得出只有ALb和GGT与肝纤维化分期独立相关，且箱式图(封三图1)表示GGT、ALb与肝纤维化分期均呈现线性相关，使用Logistic线性回归得出GA=3.231+0.046×GGT-0.070×Alb。如封三图1所示，GA随着肝纤维化等级升高而逐渐升高，与肝纤维化变化趋势呈现正性相关。如封三图2A所示，GA对显著性肝纤维化分期受试者曲线下面积(AUROC)为0.776，比GGT单独对显著性肝纤维化分期的AUROC(0.726)较大，具有诊断价值。

1.7 GA模型与GPR、FCI无创诊断模型对肝纤维化分期诊断价值的比较

表1及封三图2所示：关于显著性肝纤维化，GA对肝纤维化分期受试者曲线下面积(AUROC)(0.776，95.00%CI0.643～0.908)明显高于FCI的AUROC(0.690,95.00%CI0.550～0.831，P=0.017)，虽与GPR模型的AUROC(0.774，95.00%CI0.635～0.913，P=0.001)相差不大，但GA模型的截断值、敏感度(0.58、75.00%)高于GPR的截断值、敏感度(0.53、65.00%)。

封三图2及表2所示：关于评价进展性肝纤维化，GA模型的AUROC(0.855，95.00%CI0.726～0.984)高于GPR(0.769，95.00%CI0.610～0.928，P=0.005)、FCI(0.709，95.00%CI0.564～0.854，P=0.031)，且GA模型的截断值为0.67，高于其他模型。

表1 各模型评估显著纤维化指标比较

表2 各模型评估进展性纤维化指标比较

2 讨论

肝穿刺组织病理学为诊断肝脏纤维化的“金标准”，但其具有可重复性差和创伤性[2]的缺点。血清学检查具有价格相对廉价，易于重复性检测，不受患者身体条件等因素的影响[10]，故基于血清学指标建立的无创伤诊断模型对肝纤维化的临床诊断具有很大的实用价值[11]。

国外多数肝纤维化无创模型对S0—S1期、S4期诊断价值较高，而对S2、S3期中等程度肝纤维化评估能力较差[12]。SILVA等[13]报道肝损伤可导致GGT升高，EVERHART等[14]认为血清GGT可作为评估肝纤维化的重要参数，ESTRABAUD等[15]认为GGT存在于一些器官中，主要存在于肝脏，并作为对肝脏临床试验诊断的一种常用指标。

FCI是由AHMAD等[7]提出，最开始是用于慢性丙型肝炎肝纤维化诊断，后由LIU等[2]用于与慢性乙型肝炎肝纤维化GP模型诊断比较，发现FCI与慢性乙型肝炎肝纤维化无相关性(P>0.05)；LEMOINE等[6]创建GPR模型，对西非地区慢性乙型肝炎显著性肝纤维化具有较高诊断价值(AUROC 0.80,95.00%CI0.72～0.88)。

本研究通过相关分析，得出Alb和GGT与肝纤维化等级独立相关，创建由2种血清学指标构成的一种新颖诊断模型——GA模型，并发现GA模型对慢性乙型肝炎肝纤维化具备诊断价值，对显著性肝纤维化的AUROC值为0.776，诊断效能较高，明显高于FCI模型的AUROC(0.690，P=0.017)，GA模型虽与GPR模型AUROC值(0.774，P=0.001)差异不大，但GA的截断值及敏感度(0.58、75.00%)高于GPR的截断值、敏感度(0.53、65.00%)，GPR模型对乙型肝炎肝纤维化同样具备一定程度诊断价值，这与LEMOINE等[6]研究一致。FCI对慢性乙型肝炎具有诊断价值，与LIU等[2]研究观点不一致。对于进展性肝纤维化，GA、GPR、FCI模型的AUROC分别为0.855、0.769、0.709，GA模型的AUROC明显高于其他模型，并且截断值最大为0.67。

笔者还发现本研究中GGT与Alb两个变量与肝纤维化程度有一定变化关系，即GGT随着肝纤维化程度加深也逐步升高，而Alb随着肝纤维化程度升高而降低，这种变化趋势与临床符合，因为人体血清中的GGT大部分来源于肝脏胆道系统，Alb极大部分由肝脏细胞产生，纤维化的肝脏产生Alb能力下降，而胆汁排出受阻导致GGT升高，且与SILVA等[13]研究一致。然而，由于笔者所在省份经济落后，致医院近数年行肝活检病例数较少，不足以行验证试验进一步验证上述结果，在今后的研究中，仍需继续收集大量数据进行验证。

综上所述，GA、GPR、FCI无创诊断模型对慢性乙型肝炎肝纤维化均有诊断价值，而且GA模型对显著性及进展性肝纤维化诊断价值较高，可以应用于临床。未来也可通过数据研究评估GA模型对慢性丙型肝炎是否有诊断价值。