化疗联合干扰素治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤28例分析

林莺，张荣东，陈仁利

（宁德市医院 血液科，福建 宁德 352100）

成人 T 细胞白血病 /淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL）与人类T淋巴细胞白血病1型病毒（human T lymphocyic leukemia virus type 1,HTLV-1）的感染相关，为CD4+T淋巴细胞高度侵袭性恶性肿瘤，即使予以强化化疗，其平均生存时间仍少于1年[1-2]。ATLL呈渐进式多步骤发展，因缺乏有效的治疗手段，预后差是临床面临的最棘手问题。鉴于HTLV-1为本病病因，化疗的基础上加用抗病毒是否可提高疗效，虽然缺乏系统的临床研究，但国内散发病例报道α-2b干扰素或联合叠氮胸苷治疗ATLL使其病情改善[3-4]，国外亦有学者将抗病毒治疗应用于ATLL患者，取得可喜的疗效[5-7]，提示抗病毒在ATLL治疗中有一定的积极意义。本研究回顾分析ATLL患者的资料，探讨化疗联合干扰素治疗ATLL的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月—2017年11月宁德市医院收治ATLL患者34例，入选有完整相关临床检查资料和随访资料者28例，相关临床特征见表1。其中，男性16例，女性12例；男∶女为1.33∶1.00；年龄34～73岁，中位年龄47岁；＜60岁19例，≥60岁9例。所有患者符合国内及国际关于ATLL诊断标准[8]：①有病理和/或细胞学检查结果证实为T淋巴细胞肿瘤；②除淋巴瘤ATL外，外周血有包括典型的“花瓣细胞”以及小的有切迹和成熟T淋巴细胞；③骨髓和/或外周血HTLV-1抗体阳性；④Southern印迹提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。ATLL分型根据SHIRONO等[9]提出的标准：根据Ki-67抗原阳性率分为侵袭型和稳定型。

28例ATLL患者中绝大部分患者血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、外周血T淋巴细胞Ki-67阳性率升高，血常规提示白细胞升高，有的可超过100×109/L，以淋巴细胞（L）增多为主，多表现为轻至中度贫血，血小板减少较少见，骨髓和/或外周血出现不同比例的花瓣状核淋巴细胞（12%～80%）。28例中有25例HTLV-1抗体阳性，3例阴性，但阴性患者行Southern印迹提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。28例ATLL患者中25例患者行染色体核型分析及白血病免疫分型检测，17例患者行白血病融合基因筛查。25例染色体核型分析（G显带）提示11例核型正常，14例核型异常，其中7例表现为复杂核型，分别表现为46，XX，inv（9）（p12 ；q13）[17]/48，idem，+3，+del（7）（q22 ；q34），i（7）（q10），del（9）（q13 ；q22）[3]；45，X，-Y，inv（3）（p24 ；q29），dup（4）（p12 ；p14），add（5）（p15），add（6）（p24），der（6）t（5;6）（q13 ；q14），del（14）（q22 ；q32），del（16）（q11.2），add（17）（q25），i（18）（q10），add（22）（p12）[14]/46，XY[6]；46，X，-Y，dup（1）（q21；q32），inv（2）（q35；q37），add（4）（p16），del（4）（q21：q25），add（5）（p15），der（5）t（5；14）（q10;q10），der（7）dic（Y；7）（q11.23；q35）t（Y ；7）（q11.23 ；q11.2），+21[20]；46，XX，inv（9）（p12 ；q13），t（13；14）（q22；p12）,der（13）t（13 ；14），inv（13）（q12 ；q22）[20]；46，XY，add（1）（q25），+7，t（4 ；16）（q2 ；p12）[20]；46，XX，inv（3）（q21.3；q26.2），t（5；14）（q35；q32），del（5q）[20]；46，XX，del（7q），+3，t（10 ；14）（q24 ；q11），14ps+[20]，染色体核型提示存在9号染色体倒位，+3、+7可见，但未发现特征规律性畸变。而接受融合基因筛查的患者，发现融合基因异常有6例，融合基因分别为：HOX11、SET-CAN、TLS-ERG、SILTAL1、HOX11L2、MLL-AF1p，未发现特征性基因突变。25例接受治疗患者免疫表型经细胞免疫分型和免疫组化确认，均为T细胞型，多表现为CD2+，CD3+，CD4+，CD8-，CD25+，CD1-，CD7-，CD5+，CD30-/+，ATLL细胞亚型分析提示大多数为CD4+/CD8-，极少数表达为 CD4+/CD8+、CD4-/CD8+、CD4-/CD8-，提示白血病细胞来自表达CD4抗原的成熟T细胞亚群。见表1、2。其中拒绝治疗组年龄构成比高于治疗组（P＜0.05），其他临床特征组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 回顾分析资料完整的 28 例 ATLL 患者不同诊治方案的疗效。其中，4例用重组人α-2b干扰素治疗（5×106u/d，皮下注射，每周治疗5 d）；8例用重组人α-2b干扰素联合CHOP方案（环磷酰胺750 mg/m2，静脉滴注 1 d ；长春新碱 1.4 mg/m2，静脉推注 1 d ；多柔比星 50 mg/m2，静脉滴注 1 d ；口服泼尼松100 mg，1～ 5 d）；6例单用 CHOP 方案化疗；7例用EPOCH方案（依托泊苷50 mg/m2，静脉滴注1～4 d；长春新碱 0.4 mg/m2，静脉推注 1 ～ 4 d ；多柔比星10 mg/m2，静脉滴注 1 ～ 4 d ；泼尼松 60 mg/m2，2 次 /d，口服1～5 d）；3例患者拒绝积极治疗，只以输血、抗感染等对症支持治疗为主。能耐受化疗患者均行2个疗程及以上化疗。所有患者治疗期间均予保护性隔离、水化、碱化尿液，必要时输血支持，有感染者给予抗感染治疗，有高钙血症的予以加用鲑鱼降钙素处理。

表1 28例ATLL患者临床特征

表2 不同治疗组患者的临床资料

1.2.2 疗效观察 比较不同组别患者治疗前后症状、血常规、LDH、CRP、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、外周血T淋巴细胞Ki-67阳性率等指标变化情况，并进行近期疗效与生存分析以评估预后。

1.2.3 疗效评定 依据国内及JCOG 评价标准判断疗效[8，10]，即完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）及疾病进展（progressive disease,PD），CR+PR 定义为显效，CR+PR+SD定义为有效。

1.2.4 生存评价 该回顾分析中所有患者随访至2018年1月31日，随访时间2～23个月，中位随访时间 13个月。其中总的生存（overall survival,OS）时间是从诊断之日起至任何原因致死亡或随访终点的间隔时间。而无进展生存（progression free survival,PFS）时间是从诊断之日起至第1次发现疾病进展、死亡或随访终点的间隔时间。所有患者都进行疗效和生存的评估。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位区间[M（P25，P75）]表示，计数资料以百分比表示，组间比较采用秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者的近期疗效情况

接受治疗的25例患者中显效9例，其中CR有2例，PR有7例，有效17例，取得有效的中位时间为 35d（13 ～ 78d）。考虑到单用 CHOP和EPOCH方案的总体疗效相近，且各组病例数较少，差异无统计学意义（P＞0.05），故将单用化疗的2个组的数据进行合并（见表3）。α-2b干扰素+CHOP方案组的CR率高于重组人α-2b干扰素组和单用化疗组（P＜0.05）。经联合化疗及干扰素治疗患者的白血病细胞数减少，LDH下降（见表4）。

2.2 总的生存状况

至随访结束，急性ATLL死亡3例，淋巴瘤型ATLL死亡1例，死亡原因多为化疗后骨髓抑制，重症感染，败血症，多脏器衰竭及疾病进展。确诊后急性型生存期为0.9～10.7个月，中位生存期6.5个月，1例淋巴瘤型患者自确诊至死亡时间为9.3个月。至随访截至日期，中位随访时间13个月，7例进展；生存期为5.8～19.7个月，中位进展时间10.6个月。接受治疗患者1年OS和PFS分别为92.0%和68.0%，其中接受干扰素治疗者1年OS和PFS分别为100%和83.3%，而拒绝治疗者1年的OS为33.3%。

2.3 抗病毒治疗的疗效及生存分析

在本回顾分析中，重组人α-2b干扰素治疗者共12例，治疗有效率83.3%，其中显效率为50.0%；单纯化疗者共13例，治疗有效率53.8%，其中显效率为23.1%；死亡2例，其治疗有效率（83.3% VS 53.8%，P=0.021）及显效率（50.0% VS 23.1%，P=0.026）比较，差异有统计学意义；单用干扰素组与单纯化疗比较，有效率有差异（P=0.031），但显效率无差异（P=0.835），可能与样本量太小有关。生存方面，两两比较结果提示干扰素联合化疗组和单用干扰素组的OS及PFS均高于单用化疗组，干扰素联合化疗组的PFS优于单用干扰素组，但其OS差异无统计学意义（P＞0.05）。加用干扰素与未加用干扰素者比较，1年OS分别为100.0% VS 84.6%，两者差异有统计学意义（P=0.041）；1年的 PFS分别为 83.3% VS 53.8%，两者差异有统计学意义（P=0.021）。

表3 各组疗效比较 例（%）

表4 各组患者各项指标的变化情况

2.4 预后因素分析

单因素生存分析发现疾病类型（Ki-67≥18%）、LDH、CRP、β2-MG、治疗方法为预后相关因素（P＜0.05）。见表5。

2.5 并发症情况

毒副作用方面：接受化疗患者出现Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ度骨髓抑制12例，Ⅱ度骨髓抑制的4例，大部分患者予以升白细胞、EPO促造血、TPO促血小板生成等治疗后血象有所恢复，7例患者接受输悬浮红细胞支持治疗；发热10例，合并细菌及机会感染6例，其中2例死于曲霉菌败血症；胃肠道反应明显9例，出现肝功能损害7例，经对症治疗后改善。

2.6 随访结果

随访的28例ATLL患者，死亡4例，疾病进展7例，治疗有效的患者中出现疾病进展2例，复发3例，其余患者各项指标大致同前，其中2例患者随访6个月仍为完全缓解状态。

表5 ATLL患者预后因素的单因素Kaplan-Meier分析

3 讨论

ATLL是由日本学者于1976年首次提出，为HTLV-1感染引起的恶性T细胞单克隆增殖疾病，表现为肝、脾及淋巴结肿大，高钙血症并常有皮肤损害[11]。本病呈区域性流行，主要分布在日本南部、美国东南部及加勒比海地区[9，11]。我国ATLL及HTLV-1感染者绝大多数居住在沿海地区，尤其是福建东部沿海市县，而福建宁德市为该病的小流行区，其中霞浦地区HTLV-1的感染率为0.95%[12]。目前尚无有效的预防及治疗ATLL的手段，多数患者一般按照恶性淋巴瘤方案进行化疗，但总体缓解率低，预后差，死亡率高。即使化疗后达到缓解，但复发率高，且一旦复发，肿瘤细胞对绝大多数药物均产生耐药性。研究表明，HTLV-1编码的病毒蛋白在促进病毒感染复制、进而诱发ATLL的过程中扮演重要的角色[13-14]。因此，探索抗病毒的疗法成为攻克该疾病的关键。目前普遍认为HTLV-1导致的肿瘤发生主要包括Tax依赖阶段和Tax非依赖阶段，HTLV-1的发病与前病毒的高负载直接相关[15-17]。探索降低游离病毒滴度以抑制HTLV-1的复制增殖进而抑制HTLV-1致癌病变的方法，成为近年来ATLL治疗的热点。

已知HTLV-1除引起ATLL外，还可导致慢性进行性神经系统疾病即HTLV-1相关脊髓炎/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）、HTLV-1相关葡萄膜炎（HAU）、HTLV-1相关性关节炎（HAA）等[18]，HAM/TSP治疗主要为抗痉挛药物联合泼尼松等免疫抑制疗法，而HAU多使用皮质类固醇激素，一般不用全身免疫抑制剂[19]，而抗病毒药物在HAU及HAA治疗方面未见报道。目前动物实验表明在HTLV-1感染的同时注射逆转录酶抑制剂泰诺福韦（TDF）或齐多夫定（AZT）能有效阻断HTLV-1的感染[20]，但目前尚未研究出行之有效的抗病毒药物和疫苗，抗病毒药物对HTLV-1感染相关性疾病的作用机制尚未完全阐明。一般认为α-干扰素具有广谱抗病毒特异性，通过与细胞表面受体结合而释放抗病毒蛋白从而抑制病毒繁殖，增强巨噬细胞的吞噬功能，并可提高机体免疫力[21]。近年来有散发病例报道α-2b干扰素治疗ATLL而维持病情平稳，中日友好医院曾报道[3]1例ATLL合并骨髓坏死的患者使用长春新碱、阿霉素、左旋门冬酰胺酶及强的松（VALP）方案化疗并加用α-干扰素抗病毒，2周后患者体温正常，骨痛显著缓解，全身淋巴结明显缩小，近期疗效明显。也有报道[4]使用α-干扰素联合叠氮胸苷治疗ATLL，患者外周血白细胞减少，LDH下降，血钙趋向正常，同时耐受性好，使其病情稳定。国外亦有学者将抗病毒治疗应用于ATLL患者，亦取得可喜的疗效[5-7]，提示抗病毒在治疗ATLL中有一定的积极意义。近年来，国外通过联合应用抗病毒、化疗、骨髓移植和分子靶向治疗等一定程度上改善ATLL的治疗效果[22]，而国内ATLL的治疗相对滞后，一般使用联合化疗为主，抗病毒治疗多为个案报道，因此抗病毒在ATLL治疗方面的价值有待进一步证实。

在本回顾分析中，接受化疗联合重组人α-2b干扰素治疗患者的有效率最高，其中有2例患者达到完全缓解，相对单纯化疗者，两者的治疗有效率及显效率有差异，加用干扰素治疗可减少患者白血病细胞数，LDH下降，CRP、ESR、β2-MG较前减少，同时Ki-67阳性率较前亦有下降。在降低ESR、β2-MG及Ki-67阳性率等肿瘤负荷方面有差异，提示化疗基础上加用重组人α-2b干扰素抗病毒的治疗可改善患者的疗效。此外，通过对28例患者进行单因素分析，结果提示疾病类型（Ki-67阳性率）、LDH、CRP、β2-MG、治疗方法影响总的生存与无进展生存时间，从单因素分析中可以看出，加用干扰素可改善患者OS和PFS，但单用干扰素组和干扰素+化疗组比较，PFS存在差异而OS无差异，一方面，与4例单用干扰素组中有2例稳定型患者，预后相对较好有关；另一方面，由于样本量太小，也可能出现无差异情况。TAKASAKI等[23]对78例隐袭型与慢性型ATLL患者治疗表明干扰素联合齐多夫定治疗惰性型ATLL相对临床观察组获得了更好的疗效。本研究中，也观察到稳定型患者2例单用干扰素，1例达到部分缓解，1例疾病稳定，而1例单用CHOP方案的稳定型患者也达到部分缓解，但拒绝治疗的1例稳定型患者只采用临床观察对症处理方案，出现疾病进展，提示稳定型患者使用干扰素治疗获益更大。HODSON等[24]研究也指出，侵袭型ATLL患者，化疗同时加用抗病毒相对单用化疗，患者的生存期明显延长。

另外，在本研究中观察到部分患者干扰素治疗效果欠佳，稳定型患者单用干扰素均有效，而侵袭型患者单用干扰素仅1例患者达到疾病稳定，提示疗效可能与ATLL类型有关，且长期使用药物后，肿瘤细胞易产生耐药性影响疗效。同时，由于HTLV-1感染患者多数呈现免疫缺陷状态，易受机会性感染，同时治疗中抗感染的力度比较大，一般都使用最好的抗生素从而易导致菌群失调，二重感染，尤其是真菌感染突出，可表现为呼吸道、消化道甚至中枢神经系统等致命性的真菌感染，部分患者表现为不同程度发热，多脏器炎症甚至败血症，增加患者死亡率，故部分患者效果不佳。在本研究中干扰素联合化疗组均为侵袭型患者，而化疗联合α-2b干扰素的治疗能延长患者的OS及PFS，且对大部分患者是有效的，提示干扰素在ATLL治疗方面有积极作用，值得临床参考，而其最佳剂量和治疗持续时间还有待于更多的研究探讨，同时需要更多的病例证实疗效，远期疗效还有待进一步观察。目前对病毒引发肿瘤发生机制的研究尚少，需要更多对HTLV-1的基础性及开创性的研究，新的抗病毒药物有待进一步探索。