鳖甲煎丸治疗瘢痕疙瘩的应用前景探讨

熊梓汀 李巧玲 杨 虹 王 茹

瘢痕疙瘩属于瘢痕增生的一种,是由于局部皮肤组织内成纤维细胞过度增殖、结缔组织基质过度沉积所致,临床表现为瘤样增生伴瘙痒及疼痛等,不仅影响美观,严重者还可引发不同程度的功能障碍[1]。目前,临床治疗瘢痕疙瘩多采用手术结合药物或放疗等综合手段,但因其病因复杂、发病机制尚未完全明确,治疗效果较差,且极易复发。中医学对瘢痕疙瘩研究较早,有“黄瓜痈” “蟹足肿”之称,多认为其形成主要为外邪侵袭机体后湿毒内蕴、肺胃湿热、营卫不和、气滞血凝所致[2],主张治法以行气活血、软坚散结为主。鳖甲煎丸源于张仲景的《金匮要略》,具有软坚散结、益气养血、行气化瘀等诸多疗效,起初用于“癥瘕” “疟母”等的治疗,后逐渐发展至肝癌、胃癌、慢性肝炎、肝硬化等疾病的治疗,取得了一定的临床疗效。笔者鉴于瘢痕疙瘩具有与肿瘤和纤维化疾病相似的病理特征,于本文中基于鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂在肿瘤和器官纤维化疾病中的研究进展,分析探讨了鳖甲煎丸在瘢痕疙瘩治疗中的应用前景。

1 鳖甲煎丸活性成分的研究进展

鳖甲煎丸是以鳖甲为主方,配以其他22味中药制成的组方制剂。近年来对鳖甲煎丸这一经典组方药用价值的认识主要集中在对主要成分鳖甲提取物的研究。鳖甲来源于鳖科动物的背甲,坚硬且富有韧性,是一种多尺度层状超混杂复合材料[3]。鳖甲中富含脯氨酸和甘氨酸等17种人体所需的氨基酸以及钙、镁、磷、铬、锰、铜、锌、铁、铝、硒等多种微量元素[4]。近年来研究显示,鳖甲中的活性成分主要为小分子肽类和鳖甲多糖,具有调节免疫、抗癌、抗辐射、抗疲劳、抗缺氧、抗纤维化、保护肝脏和增加骨密度等多种药用价值[5],且经醋淬、回流提取、膜分离技术处理后可增加其提取物内的多肽含量,提高鳖甲的药用价值[6]。胡春玲等的研究证实,具有与天然鳖甲多肽结构一致的合成鳖甲多肽在动物模型中表现出了明显的抗肝纤维化作用[7]。而付玲珠等的研究显示,鳖甲煎丸水提物和醇提物可能存在成分差异,调控通路也不完全一致,还有待进一步研究证实[8]。

2 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂在肿瘤性疾病中的应用研究进展

2.1 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂在肿瘤性疾病中的应用现状

目前,临床主要将鳖甲煎丸用于肝癌、胃癌等肿瘤性疾病的治疗,如作为晚期或合并严重肝硬化而无法手术的肝癌患者的首选治疗手段以及早期肝癌患者术后的辅助治疗手段,在提高临床疗效及减轻毒副反应等方面具有积极作用[9]; 胃癌术后化疗患者辅助应用鳖甲煎丸与单纯应用化疗相比,可有效预防术后复发及转移,提高患者的术后3年生存率[10]; 将鳖甲煎丸与三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CTR) 联合应用于中晚期食管鳞状细胞癌的治疗,可获得顺铂联合氟尿嘧啶化疗同等的治疗效果,且可降低不良反应发生率[11]; 无手术指征的晚期肺癌患者联合应用青蒿鳖甲制剂及吉西他滨和顺铂化疗与单纯应用吉西他滨和顺铂化疗相比,可明显改善内分泌紊乱,抑制肿瘤标志物表达,延长患者生存期[12]; 急性白血病缓解期患者应用青蒿鳖甲汤可明显提高患者机体免疫力,促进白血病细胞凋亡[13]。

2.2 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂抗肿瘤的作用机制

目前,鳖甲煎丸抗肿瘤的作用机制主要集中于肿瘤动物模型的研究,如研究发现,鳖甲煎丸可增加荷瘤小鼠胸腺、脾脏的重量,并显著抑制肿瘤组织内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的表达[14]; 可通过下调肝癌细胞中Wnt/β-连环蛋白(β-catenin) 信号通路中β-catenin及磷酸化糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β) 的表达水平,抑制β-catenin/T细胞因子4 (T cell factor 4,TCF-4) 复合物活性,降低靶基因白细胞分化抗原44号拼接变异体v6(CD44v6)、VEGF、T-box转录因子家族3 (T-box transcription factor 3,TBX3) 的表达[15-16],下调抑制基因分泌型蛋白Dickkopf-1 (DKK-1)[17]、靶基因环氧化酶-2 (cyclooxygenase 2,COX-2)[18]、细胞周期素D1 (cyclin D1)、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2) 的转录及其蛋白的表达而抑制肝癌细胞的生长、黏附及转移[19-20]; 可通过抑制转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、MMP-2、超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase,SOD)、COX-2、VEGF蛋白的表达,改变肝细胞缺氧微环境,抑制肝脏微血管生成,进而预防或延缓二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌发生[21]。

3 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂在纤维化疾病中的应用研究进展

3.1 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂在纤维化疾病中的应用现状

张瑞凤等[22]将复方鳖甲软肝片与恩替卡韦联合应用于慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗,结果显示,与单纯应用恩替卡韦相比,复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦更利于逆转慢性乙型肝炎肝纤维化患者的纤维化程度,降低患者血清炎症因子水平,进而提高患者的肝功能[23]及生活质量[24]。李珍武等[25]通过自拟复方鳖甲化纤方联合地塞米松治疗尘肺病患者的肺纤维化发现,复方鳖甲化纤方可明显改善患者的临床症状,阻断其肺纤维化进展。

3.2 鳖甲煎丸及鳖甲相关制剂抗纤维化的作用机制

相关研究显示,肝纤维化主要为肝星状细胞活化致使细胞外基质(extracellular matrix,ECM) 生成大于降解所致。樊尔艳等[26]的研究发现,鳖甲煎丸可通过抑制肝星状细胞的增殖并诱导其凋亡而抑制肝纤维化进展; 可通过调控核因子-κB (nuclear factor,NF-κB) 及Wnt/β-catenin信号通路的活化,降低癌基因蛋白p65、VEGF、基质金属蛋白酶抑制剂-1 (tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1) mRNA的表达,下调α 平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA) 水平[27],上调核因子κB抑制蛋白-α (NF-kappa-B inhibitor α,IκBα)、MMP-2、基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase 9,MMP-9) 水平而加快细胞外基质的降解,进而改善肝纤维化[28-30]。鳖甲寡肽I-C-F-6可减轻四氯化碳(CCl4) 诱导的大鼠肝纤维化模型的肝细胞损伤,通过调节肝组织内丙二醛(malondialdehyde,MDA)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素(IL) -4、IL-10及SOD的活性抵抗CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型的肝细胞损伤[31]。付敏等[32]的研究显示,复方鳖甲软肝方可通过调控TGF-β 分泌,降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白及透明质酸的含量而抑制博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化。韩琳等[33]的研究发现,鳖甲煎丸可通过下调大鼠肾间质细胞增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) 蛋白及其mRNA的表达,阻止肾间质细胞由G0/G1期进入S期而促进肾间质细胞凋亡,并抑制其增殖,从而达到抗肾间质纤维化的目的。甘静等[34]的研究显示,青蒿鳖甲制剂可通过下调炎症因子IL-6、干扰素-γ (interferon-γ,IFN-γ) 的分泌而阻止系统性红斑狼疮小鼠肾纤维化的进展。

4 鳖甲煎丸在瘢痕疙瘩中的应用展望

4.1 瘢痕疙瘩与肿瘤性疾病

瘢痕疙瘩的肿瘤源性学说认为,瘢痕疙瘩在病因、临床表现、诊断和治疗等方面与肿瘤性疾病相似,具有明显的肿瘤生物学特征[35]。当瘢痕疙瘩内的成纤维细胞受到环境等因素影响时,可出现过度增殖而形成类似肿瘤的局部病灶。目前,治疗瘢痕疙瘩的药物主要有针对细胞外基质的药物糖皮质激素,针对成纤维细胞的药物氟尿嘧啶、博来霉素、维甲酸等,针对生化微环境的药物氯苯那敏、曲尼斯特、苯海拉明等,其中氟尿嘧啶、博来霉素、维甲酸等均为临床广泛应用的抗肿瘤药物。鉴于此,笔者认为将目前主要用于肝癌、胃癌等肿瘤性疾病辅助治疗的鳖甲煎丸应用于瘢痕疙瘩的治疗具有一定的理论基础,值得进一步深入研究探讨。

4.2 瘢痕疙瘩与纤维化疾病

病理生理学研究显示,Ⅰ型、Ⅲ型胶原束粗大肥厚且排列紊乱,以及胶原纤维过度生成且降解不足导致的细胞外基质过度沉积是瘢痕疙瘩的主要发病机制,而过度沉积的细胞外基质出现在内部器官组织又是器官纤维化的主要发病机制。可见,瘢痕疙瘩与纤维化疾病具有相同的病理基础。徐昌君等[35]的研究显示,具有抗肺纤维化和肝纤维化作用的黄芪可增加瘢痕疙瘩内成纤维细胞的凋亡也间接说明了瘢痕疙瘩与纤维化疾病具有相同的病理基础[36-38]。鉴于此,笔者认为鳖甲煎丸及其相关复方制剂在肝纤维化、肺纤维化等纤维化疾病的治疗中具有较为明确的临床疗效,同样在瘢痕疙瘩的治疗中应该也具有一定的应用价值,值得进一步深入研究探讨。

4.3 Wnt/β-catenin信号通路可作为鳖甲煎丸作用于瘢痕疙瘩的关键通路

研究证实,结直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、恶性黑色素瘤等肿瘤组织中均存在Wnt/β-catenin信号通路的异常及β-catenin蛋白的高表达[39-40]; 心、肝、肺、肾等器官纤维化的发生均与Wnt/β-catenin信号通路密切相关[41]。近年来孙强等[42]的研究发现,Wnt/β-catenin信号通路可通过调控成纤维细胞的增殖并抑制其凋亡而参与瘢痕疙瘩的形成,抑制Wnt/β-catenin信号通路活性可显著抑制瘢痕疙瘩内成纤维细胞的增殖并促进其凋亡[43-44]。笔者鉴于调控Wnt/β-catenin信号通路是鳖甲煎丸抗肿瘤及纤维化的作用机制之一,推断调控Wnt/β-catenin信号通路可能能够作为鳖甲煎丸抗瘢痕疙瘩的作用靶点。

5 小结

瘢痕疙瘩具有与肿瘤性疾病及纤维化疾病相似的病理基础,而鳖甲煎丸在肝癌等肿瘤性疾病和肝纤维化等纤维化疾病的治疗中均具有良好的临床疗效,其有效性和安全性通过了长期的实践验证,故笔者认为将鳖甲煎丸应用于瘢痕疙瘩的治疗可取得较好的临床疗效,值得进一步通过体外及动物实验予以证实。