代谢综合征中医常见证的生物学研究概况*

夏淑洁，陈淑娇，代 莲，游平平，高碧珍，李灿东

（1.福建中医药大学中医学院，福州 350122；2.福建省第三人民医院，福州 350108；3.福建中医药大学中西医结合学院，福州 350122）

代谢综合征（MS）是以肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸等聚集发病，严重影响机体健康的代谢紊乱证候群[1-2]。MS为糖尿病、心脑血管疾病的重要危险因素，其具体发病机制尚未充分认识，目前认为中心型肥胖与胰岛素抵抗是其主要致病因素。疾病早期往往表现出“无症可辨”，但微观指标已出现异常。作为一个复杂多系统的疾病，MS难点在于多靶点与早期干预[3]。中医早在《黄帝内经》时期就有相关记载，根据MS相关症状特点，可将其归属中医“消瘅”“脾瘅”“肥胖”“消渴”等疾病范畴。因中医具有多靶点、不良反应小、整体调节的特点，针对本病组分复杂、表现多样等问题，更能体现出治疗的优势，故在MS防治中具有广阔应用前景。

而准确辨证是有效治疗的前提，传统的辨证以宏观辨证为主，即根据四诊收集到的信息，从患者的症状、体征来辨识疾病发生的机制。随着现代医学的不断发展，中医证的内涵也不断在丰富。微观辨证，是对中医宏观辨证进行了深化和扩展，指在中医基础理论的指导下，运用现代医学影像学检查、实验室检查，甚至基因检查等先进技术，旨在从细胞、分子、基因等较深层次上辨别证，从而为辨证客观量化提供依据。目前，已有许多研究表明，MS不同证的微观指标存在差异，但尚缺少较为系统全面的文献综述，笔者从MS中医常见证的生物学内涵角度展开进一步论述。

1 代谢综合征的证候学研究

1.1 病因病机 历代对MS相关病症的记载较多。《素问·奇病论》中“帝曰有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名曰脾瘅……此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”提到了过食甘美肥味，导致内热中满蓄积于脾，脾气上溢于口，从而出现口甘之症状，日久可转发为消渴病。《灵枢·五变篇》云：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆流……转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”指出情志因素尤其是肝郁气逆在消渴证发病中的作用。张景岳认为：“夫人之多痰，悉由中虚而然，盖痰即水也，其本在肾，其标在脾。”指出正气不足，脾肾虚弱可能是发病的内在因素。而痰湿也是MS的重要病理因素，如《医门法律》载“肥人湿多”；《石室秘录》云“肥人痰乃气虚也，虚则气不能运，故痰生之”。而本病日久郁而成瘀，《金匮要略·惊悸吐蛆下血胸满癖血病脉证治》曰：“病者如热状，烦满，口干燥而渴，其脉反无热，此为阴伏，是瘀血也，当下之。”可见，张仲景当时也已认识到了血瘀在消渴病发展过程中的影响。

结合历代医家的论述，本病多因脾胃运化功能减退，肾阳虚衰，又长期饮食不节，过食肥甘厚味，少动滞脾，运化不及，不能化气行水，酿生水湿痰浊而致脾虚湿浊内停，或土壅木郁，肝失疏泄，致气滞血瘀脾伤则不为胃行其津液，津液不能输布于五脏，终致气阴两亏，甚至阴阳俱虚，发病日久各种病理产物痰湿、气滞、瘀血郁结，而致脉络痹阻或脏腑受损。

1.2 辨证分型 MS的证候特点具有复杂性，目前尚未有一致研究结论。为进一步探讨MS证候特点及其分布规律，许多学者展开大样本或多中心的研究，并借助于现代统计学方法或数据挖掘技术对MS的证候进行深入探索。如赵玉雪等[4]对3 398例MS患者分析得出6个常见证候，即痰热互结证（最多）、肝火亢盛证、脾虚湿盛证、痰湿中阻证、肝肾阴虚证、兼夹血瘀证。高维等[5]对北京市丰台区40～90岁居民进行大规模横断面研究，从10 920名居民中共筛查MS患者6 046例，检出率为55.4%，发现大于50岁的女性MS发病率高于男性，中医证候要素研究显示，MS与气虚、阴虚、火、痰湿相关性较高，病位以脾、肝、肾、心为主，常见证型为气虚型、阴虚火旺型和痰湿型。陈淑娇等[6]应用证素辨证法探讨MS症状、证素分布特点，发现MS中症状中频次出现较高的是形体肥胖、口渴、脘痞胀、渴欲饮热、倦怠乏力、四肢麻木等症，舌质以舌淡最多见，舌苔以苔白、腻最多见，脉象以弦、细、滑脉最多见，证素分析发现痰积分最高，其次是气滞、肝、湿，其中痰证贯穿于MS全过程。

通过上述研究可见，MS证候分布在地域、年龄、性别方面有所区别，目前尚缺少统一的辨证分型模式。但主要规律大体相同，其中证型以痰热互结证、脾虚湿盛证、痰湿中阻证、气阴两虚证、痰瘀互结证等为主，证素主要以痰、湿、气虚、阴虚、血瘀、气滞等病性要素以及脾、肝、肾等病位要素为主。现为统一规范地探讨MS证的生物学研究，结合上述分析并参照2007年发布的《糖尿病中医防治指南》中MS的中医分型来分别论述其生物学研究情况。

2 MS证的生物学研究

2.1 气滞湿阻证 气滞湿阻证一般多见于MS早期，以体胖腹满、食多、易疲劳、舌苔厚腻、脉稍滑等症状为主或无明显不适。中医认为气与津液关系十分密切，津液的生成、排泄及运输等离不开气的推动，若气机运行不畅，则易出现津液运输失常，而致湿、痰、饮等病理产物内停。而在MS的发生发展中，多有气机郁滞的影响因素，纪少秀等[7]认为MS初期气盛和气郁通常并存，共同作用主导了气耗的发生，并随着气耗不断进展。杨宇峰等[8]通过对MS大鼠模型血浆标本进行代谢组学检测，发现气滞湿阻证MS的发生与糖类、脂类、蛋白质代谢紊乱有关，而这些体内的分子可能是MS气滞湿阻证的物质基础。而后进一步通过临床观察寻找MS中医气滞湿阻证相关危险因素，与脾肾两虚证进行对比，发现体重指数（BMI）、腰围（WC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与MS气滞湿阻密切相关[9]。现代研究表明[10]，血游离脂肪酸升高是导致胰岛素抵抗、血糖及血脂等紊乱的重要因素，而脂肪细胞分泌的瘦素（LEP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂联素等因子在MS发生中起着重要的作用。渠昕等[11]对MS患者的4种证型与生化指标及瘦素、TNF-α、脂联素等进行相关性研究，结果表明气滞湿阻证和痰瘀互结证的胆固醇升高更为明显，胰岛素抵抗更加严重，且由脂肪细胞分泌的瘦素升高更多，因而指出MS肥胖与“痰湿”密切相关。

近年来，有不少研究证明，痰湿体质易发MS[12]，而其与遗传基因具有一定的相关性。钱岳晟等[13]发现高血压患者胰岛素敏感指数（ISI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与6个脂联素基因单核苷酸（SNP）多态性的相关性，认为脂联素基因多个位点可能是痰湿质高血压患者胰岛素抵抗（IR）的遗传标志之一，且存在性别上的差异。姚海强[14]分别从DNA甲基化、miRNA和lncRNA3个表观遗传学角度，筛选出了多个差异表达的分子，并通过对DNA甲基化、miRNA以及lncRNA表达谱数据进行联合分析构建共表达网络，发现3者靶基因有许多重合节点，表明DNA甲基化、miRNA和lncRNA可相互作用共同发挥对痰湿体质基因表达的调控。将上述重合节点基因作功能分析，发现多富集到代谢调节以及免疫应答等生物过程，显示出痰湿体质与平和体质不同的分子机制。

2.2 痰瘀互结证 随着MS病情的发展，痰湿凝结，气机阻滞，血运不畅而为血瘀，日久更致痰浊、血瘀胶结为患，表现为胸脘腹胀，头身困重，或四肢倦怠，胸胁刺痛，舌质暗有瘀斑，脉弦或沉涩等。痰瘀互结是MS的关键病机，也是MS各组分的重要病理因素，贯穿于MS发生发展的各个阶段[15]。赵娜等[16]研究发现MS痰瘀互结型患者的尿微量白蛋白（MAU）高于气滞湿阻型及脾肾气虚型；MS痰瘀互结型患者的颈动脉内膜中层厚度（IMT）大于气滞湿阻型、脾肾气虚型及气阴两虚型，提示MAU、IMT可以作为MS患者中医辨证分型的参考。杨宇峰等[17]通过建立痰瘀互结证MS大鼠模型，对代谢指纹图谱进行判别分析，鉴定出7种与痰瘀互结证MS大鼠模型相关的潜在生物标记物，其与糖类、脂类、氨基酸等代谢紊乱相关。E-选择素是体内的一种促炎细胞因子，国内外很多研究表明E-选择素与临床各类代谢性疾病密切相关，叶晨玉等[18]发现E-选择素基因A561C多态性与MS中医证型密切相关，其在痰瘀互结证中明显高于气滞湿阻证、气阴两虚证及脾肾气虚证这3组证型。研究表明，CDKN2A/2B可通过调节胰岛β细胞的增殖进而影响胰岛素的分泌[19]，在MS的发生中起着重要作用，高碧珍等[20]通过研究发现痰证的形成与BMI、血浆空腹血糖（FPG）具有一定的相关性，而CDKN2A/2B基因rs10811661风险等位基因T可能与痰证病位胆及病性兼杂血瘀的形成相关。

此外，许多研究发现MS痰瘀证与炎性细胞因子具有相关性。朱亚琴等[21]研究MS中医证型与视黄醇结合蛋白 4（RBP4）、超敏 C 反应蛋白（Hs-CRP）的相关性，发现血清RBP4、Hs-CRP值高低顺序依次为痰浊瘀阻组＞阴阳两虚组＞气阴两虚组＞阴虚燥热组＞正常组，各项指标及证候积分在4组之间比较有统计学差异。李惠林等[22]通过研究发现MS痰瘀互结证与胰岛素、C反应蛋白（CRP）、TNF-α、血脂等指标之间的密切相关。肖铁刚等[23]研究发现痰瘀互结组和痰浊阻遏组血清瘦素、TNF，白细胞介素（IL）-6、血清抵抗素等水平较高，因而认为痰浊和血瘀可能是脂肪因子分泌及代谢异常并导致代谢综合征的关键病理环节。

2.3 脾肾气虚证 脾肾气虚证多见于老年MS患者，其主要症状为气短乏力，腰膝酸痛，夜尿频多，大便溏泄，或下肢水肿，阳痿，头昏耳鸣，舌淡胖，苔薄白或嫩，脉沉细等。肾藏精，为先天之本，肾主水，主持和调节全身水液代谢；而脾主运化，为后天之本，气血生化之源，是人体气机升降的枢纽。脾肾亏虚，则运化失调，水液输布障碍，聚于体内形成痰、浊、脂等，而发为本病。杨宇峰等[9]观察MS中医气滞湿阻证和脾肾气虚证相关危险因素，发现脾肾气虚证组空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）高于气滞湿阻证组（P＜0.05）；脾肾气虚证组的血压高于气滞湿阻证组（P＜0.05），因而认为FBG、2 h PBG、血压是脾肾气虚证MS的危险因素。

而MS脾肾气虚患者日久必然导致脾肾阳虚，唐兴荣等[24]研究脾肾阳虚型高血压患者（EH）的胰岛素抵抗（IR）、性激素及 β2微球蛋白（β2-MG）的特点时发现，胰岛素敏感指数和睾酮的低水平以及雌二醇（E2）、E2/睾酮（T）比值、血清 β2-MG 的高水平可能是脾肾阳虚型EH重要的病理特征之一。翟永杰[25]研究发现脾肾阳虚型、血瘀脉络型HbA1c、FPG水平高于肝肾阴虚型、气阴两虚型、痰湿阻遏型，差异具有统计学意义。熊红萍等[26]为探讨MS的中医证素与MAU的关系，应用证素辨证的方法，结果提示MAU可作为MS肾阳虚的参考指标之一。林兰等[27]研究发现，脾阳虚会导致胰岛素自身功能丧失，此时血糖难以被真正利用，久而久之发展为糖尿病。王昌儒等[28]认为MS发生的根本原因是脾肾阳虚，痰湿内蕴导致人体气机升降出入发生异常，引起能量代谢紊乱，从而形成了肥胖和IR，终至MS的发生。

2.4 气阴两虚证 气阴两虚证多见于疾病后期，主要表现为气短自汗、乏力、口干多饮、大便干结，舌质淡红、少苔，脉沉细或细数等。本证多为病久郁积化热，耗气伤阴所致。刘晴晴[29]提出BMI、TG与气阴两虚证呈负相关，空腹血糖与气阴两虚证呈正相关。王旭等[30]发现在4组MS常见证型中，气阴两虚证的TG、LDL-C水平最低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平位于第二，总胆固醇（TC）水平排名第三，说明随着MS病情的进展，中医证型的演变为由痰湿阻遏证转向气阴两虚证演变，且血脂水平随证型的变化呈下降趋势。韩菲[31]经研究发现MS中医证型与hs-CRP具有相关性，其值随证型的演变而变化，肝阳上亢＜痰浊阻遏＜痰瘀互结＜阴虚热盛＜阴阳两虚＜气阴两虚（P＜0.05），因而认为 hs-CRP 可作为中医辨证的客观指标。

此外，研究发现MS气阴两虚型与免疫机制相关，以IR关系最为密切。温伟波等[32]研究发现IR与中医各证型有相关性，依次为气阴两虚＞肝郁气滞＞脾虚痰湿＞气虚血瘀。苏润泽等[33]发现空腹血浆胰岛素（Flns）、TNF-α、TC、HDL-C 在气阴两虚证中最高，与痰瘀互结、痰浊阻遏证、阴虚热盛证相比差异有统计学意义。卞尧尧等[34]从Thl/Th2漂移的视角，探讨MS中医证型气阴两虚证与痰浊遏阻证的微观免疫调节特点，发现 Th1[干扰素-γ（INF-γ）、IL-2]，痰浊遏阻证组大于气阴两虚证组（P＜0.05）；Th2（IL-4，IL-5），气阴两虚证组大于痰浊阻遏证组（P＜0.05），因而得出MS证型与Thl/Th2存在一定相关性，痰浊遏阻证组患者偏向细胞免疫，Thl/Th2左偏；气阴两虚证组患者则偏向体液免疫，Thl/Th2右偏。

3 总结

微观辨证，为西医学发展在中医领域的体现，它对中医宏观辨证进行了深化和扩展，可为临床诊治提供一定客观依据，尤其是遇到MS中医证候特征常不典型，即“无症可辨”时，而此时其微观指标往往已出现异常，提高其中医诊断率将有利于提高MS的早期治疗效果。但随着研究的不断深入，越来越多的学者发现人体是一个复杂的巨系统，单一层面的研究或简单的线性分析难以概括其全部的生命特征。整体观念历来是中医的核心理念[35]，辨证论治是整体观念的主要体现，证具有多维复杂性[36]，其内涵也不断地在丰富，只有立足整体，从不同维度研究证的表现才能全面准确地揭示证的本质。通过以上分析可见，大量生物学研究已表明，MS不同证的微观生物学指标存在差异，并有统计学意义，但数据较繁多零散，且多为从“点对点”模式去探究某个或几个指标与证的相关性，往往缺少中医整体观念，忽略了各指标之间、各证型之间的相互关系。而面对宏观证候与微观指标之间的关系十分复杂，如何立足整体观念去探索两者之间的关系在今后的MS证的生物学研究中显得尤为重要。