间歇禁食与健康

高 鑫

复旦大学附属中山医院内分泌及代谢科，上海 200032

目前，全球约有三分之一的成年人超重或肥胖，若不进行干预，预计到2030年，这一人群将达到50%。超重是许多慢性非传染性疾病(包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、肌肉骨骼疾病和癌症等)发展的一个重要风险因素，使死亡风险约18%[1]。除严重的健康负担外，超重和肥胖也是医疗成本上升、生产力下降、家庭及社会经济负担的重要因素。这使得国际上多个学术组织制定体质量管理相关指南，旨在有效地控制超重或肥胖人群快速增长并控制肥胖相关的多种疾病。

在不同学术组织有关指南的体质量管理部分，均将减重作为控制疾病的基础。指南中普遍推荐的控制体质量的方法是改变生活方式，其中饮食管理和限制热卡摄入是治疗方案的基石[2]。大量证据表明，对肥胖人体而言，体质量减轻5%可改善血糖、血脂、血压、脂肪肝等多个代谢指标，减轻10%，可部分逆转糖尿病、脂肪性肝炎。然而，目前所推荐的饮食为主的方案主要是持续减少每日热卡摄入，大多数患者对每日减少进餐难以长期坚持，因此，单纯以持续限制饮食方案很难得到推广，很多患者因减肥失败而失去信心。长期以来，人们一直在探索究竟何种饮食方案更容易接受和长期坚持，何种饮食更能使健康获益，是持续限制饮食好还是间歇禁食(intermittent fasting，IMF)方案好？

实际上，自1997年Weindruch和Sohal[3]在《新英格兰医学杂志》首次报道限制热卡摄入可延长动物的寿命以来，已有数百项动物研究和数十项临床IMF方案结果已经公布或正在进行，期望从不同方案、不同人群角度证明IMF的效果和机制。动物实验和部分临床研究结果显示，IMF对多种慢性疾病有益，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性脑疾病等。但是，这一看似简单、有益健康的进餐方式并未得到普及和推广。最近，《新英格兰医学杂志》发表了有关IMF的重要综述[4]，总结了人类近20年以来对IMF的认识，系统介绍了IMF在动物实验和人类研究中对延长寿命、使代谢获益、保护器官方面的有利作用，希望IMF的方法得到推广与应用。

1 持续限制饮食与IMF

目前，世界上几个重要的学术组织在相关指南上推荐的生活方式治疗中饮食管理方案均为持续限制饮食(continuous energy restriction，CER)模式。对肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖伴高血压患者，推荐每天减少500～750 kcal的饮食。女性一般推荐摄取总热卡量为1 200～1 500 kcal/d，男性为1 500～1 800 kcal/d，并根据个人的基线体质量、运动量、工作强度进行调整。体质量减轻3%～5%是临床获益的最低要求，取得一个目标后，再重新制订新的减重目标，进一步达到减轻体质量的7%、10%等目标。对食物的种类和三大营养物质的比例并没有统一的推荐意见，大多数采用地中海饮食模式：碳水化合物供能应占总热量的45%～65%，蛋白质摄入量应占总热量的10%～35%，脂肪供能应占总热量的20%～35%，每日要摄入25～36 g膳食纤维[5-6]。由于每日进食总热量的限制，很多超重和肥胖患者一开始2～3个月可以见到效果，但患者食欲仍然旺盛，难以抵制饮食的诱惑，并且很多患者难以掌握总量和比例，往往减肥失败。减肥治疗的目标不仅是达到短期目标，而是追求体质量的长期控制。然而，体质量反弹是非常难以克服的障碍。临床医生、基础研究者正在探索更好的饮食方式和研发相关药物以达到长期控制体质量的目的。

IMF方法是近20年来对禁食方法产生新的认知的结果。IMF的定义是，在较长时间(如16～48 h)内很少或没有能量摄入，在进餐时可以采用正常饮食的模式。其中一种模式是将进餐限制在每天8 h或更少的时间窗口内，又称限时进餐(time restricted feeding, TRF)。人类研究最广泛的3种IMF方案分别是隔日禁食、5:2间歇性禁食(每周禁食2 d)和每日限时进食。禁食日的进餐能量限制在500～700 kcal/d或是平时每天摄入量的25%，非禁食日与平时进餐模式相同[7]。IMF者不必每天都限制摄入的热量，这是IMF最有吸引力的特点，与CER相比，可减少相关饥饿感，利于长期坚持。

2 IMF改善多种慢性病

2.1 肥胖与糖尿病 在动物模型中，间歇性喂养可改善胰岛素敏感性，防止高脂肪饮食引起的肥胖，改善糖尿病视网膜病变。一项多中心研究表明，每天限制热量摄入可改善非肥胖者心脏代谢的许多危险因素。此外，6项涉及超重或肥胖成年人的短期研究表明，IMF与标准饮食对减肥同样有效。最近的2项研究[8]表明，每日热量限制或4∶3间歇性禁食(每周禁食3次，每次24 h)可以逆转糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。但是，在一项为期12个月的研究中，比较了隔天禁食、每日热量限制和控制饮食，2组参与者都减轻了体质量，但实验组在胰岛素敏感性、血脂水平或血压方面没有任何改善。因此，这值得设计不同临床试验进一步研究[9]。

2.2 心血管疾病 IMF可改善动物和人类心血管健康的多项指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白(HDL和LDL)、胆固醇、三酰甘油、葡萄糖和胰岛素抵抗[9-10]。此外，IMF可减少与动脉粥样硬化相关的全身炎症和氧化应激标志物。心电图分析表明，IMF通过增强大鼠和人类的副交感神经张力来增加心率变异性。CALERIE结果[11]表明，2年内每天减少12%的热量摄入，可改善非肥胖者的许多心血管风险因素。研究[12]报道，隔日禁食对正常体质量 和超重的成年人是有效的减肥和心脏保护。心血管健康指标的改善通常在隔日禁食开始后2～4周内开始明显，然后在恢复正常饮食后的几周内逐渐消失。

2.3 癌症 大量的动物研究[13]表明，每日热量限制或隔日禁食可减少啮齿动物正常衰老过程中自发肿瘤的发生，抑制多种肿瘤的生长，同时增加对化疗和放疗的敏感性。这说明IMF可损害癌细胞的能量代谢，抑制癌细胞生长，增加其临床治疗的敏感性。IMF对癌症患者的临床试验有的已经完成或正在进行中。大多数初始试验都集中在依从性、副作用和生物标志物的表型上。例如，在前列腺癌患者中进行的每日热量限制试验，显示了良好的依从性(95%)，且无不良事件。几例胶质母细胞瘤患者的研究表明，IMF可以抑制肿瘤生长，延长患者生存期。正在进行的临床试验[14]主要研究IMF应用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤患者的疗效。具体的IMF方案因研究而异，但均涉及化疗期间的IMF。目前还没有研究确定IMF是否会影响人类癌症的复发。

2.4 神经退行性疾病 流行病学数据[15]表明，过多的能量摄入，尤其在中年，会增加中风、阿尔茨海默病和帕金森病的风险。在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中，强有力的临床证据表明，隔日禁食可以延迟疾病过程的发生和进展。IMF通过多种机制增强神经元的抗应激能力，包括增强线粒体功能、刺激自噬、神经营养因子的产生、抗氧化防御和DNA修复。然而，目前缺乏神经退行性疾病风险或神经退行性病变患者的IMF试验的证据。

2.5 哮喘和多发性硬化症 减肥可以减轻肥胖患者的哮喘症状。在一项研究[16]中，坚持隔天禁食疗法的患者2个月内体质量减轻，哮喘症状和气道阻力也得到缓解。症状的减轻与血清炎症和氧化应激标志物水平的显著降低有关。多发性硬化是一种自身免疫性疾病，以轴突脱髓鞘和中枢神经系统的神经元变性为特征。隔天禁食和连续3 d的能量限制可以减少自身免疫性脱髓鞘，改善多发性硬化小鼠模型的功能。最近的2项试点研究[17]表明，坚持IMF疗法的多发性硬化症患者在短短2个月的时间内症状有所缓解。但仍需要进行更大样本、更长时间的临床研究。

2.6 手术及缺血性组织损伤 IMF可以减少组织损伤，改善创伤性和缺血性组织损伤动物模型的功能结果。术前禁食可减少组织损伤和炎症，改善手术结果。在血管外科损伤动物模型中，禁食3 d可减少肝脏和肾脏的缺血再灌注损伤。一项随机、多中心研究[18]表明，术前2周每天限制能量可改善胃旁路手术患者的预后。这些发现均提示，术前IMF是一种安全有效的改善手术结果的方法。另有几项研究[19]表明，IMF对创伤性脑损伤或脊髓损伤动物模型有益。损伤后IMF也能有效改善运动脑损伤小鼠的认知功能障碍。在颈、胸脊髓损伤前后进行IMF，可减少组织损伤，改善大鼠的功能。然而，IMF对中风或心肌梗死患者的潜在治疗益处仍有待检验。

3 IMF的可能机制

IMF带来的健康获益引起人们对其机制研究的极大兴趣。在动物和人类的研究表明，IMF的许多健康获益不仅仅是体质量减轻的结果。葡萄糖和脂肪酸是细胞能量的主要来源。进餐后以葡萄糖供能为主，脂肪以甘油三酯的形式储存于脂肪组织。在禁食期间，机体依靠脂肪组织甘油三酯分解成脂肪酸和甘油提供能量。脂肪酸在肝脏代谢为酮体,是禁食状态下机体多种组织能量的主要来源，尤其是大脑的能量来源。来自脂肪酸的酮体提供的能量具有更好的代谢适应性和更高的供能效率。酮体不仅是禁食期间的燃料，而且是调节细胞和器官功能的重要信号分子[20]。酮体调节许多蛋白质和分子的表达和活性，而这些蛋白质和分子已知会影响健康和衰老，包括过氧化物酶体增殖物激活受体C辅激活因子(PGC-1α)、成纤维细胞生长因子(FGF21)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、sirtuins、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)核糖聚合酶1(PARP1)和ADP核糖环化酶(CD38)。此外，酮体可刺激脑源性神经营养因子基因的表达，对大脑健康、精神疾病和神经退行性疾病均有影响。禁食导致的脂肪分解增加，可消耗过剩的能量储存，同时产生大量酮体，对全身新陈代谢具有广泛的有益影响。

在进食状态下，血液中酮体水平很低，禁食后8～12 h，血酮水平上升，禁食24 h时可高达2～5 mmol/L[21-22]。在啮齿动物中，血浆酮体水平在禁食后4～8 h内升高，24 h内达到毫摩尔水平。禁食过程中酮体出现的时间给人们确定禁食方案中禁食时间提供了依据。

IMF与正常进食，类似一个代谢开关的作用，禁食阶段和进餐阶段分别处于代谢开与关的状态。禁食阶段以酮体代谢为主，进餐状态以葡萄糖代谢为主，禁食与进餐交替进行就像代谢开关，实现酮体代谢与葡萄糖代谢周期性转换，不仅提供了在禁食期间为细胞提供燃料所必需的酮类物质，而且引发了高度协调的系统和细胞反应，这些反应持续到进食状态[15-20]。反复禁食可导致持久的适应性反应，刺激自噬和线粒体自噬，抑制mTOR蛋白合成。这些反应使细胞能够清除氧化损伤的蛋白质和线粒体，使损伤的细胞核分子得以修复，同时暂时降低整体蛋白质合成，以保存能量和分子资源。禁食期间引发的以上变化，实质上是机体进化保守的适应性细胞反应，在机体内多器官进行广泛整合，从而改善葡萄糖调节、增加抗应激性和抑制炎症反应，激活抗氧化应激和代谢应激防御通路，以及清除或修复受损分子，重新达到新的健康平衡。在摄食期间，细胞参与组织特异性的生长和可塑性过程。如果大多数人每天吃3餐加上零食，几乎没有间歇禁食的机会，或禁食时间过短，机体没有足够的时间和能力恢复进化保守性，没有及时整合以及修复的机会，长期处于应激状态而启动疾病状态。

没有足够禁食时间，就不会启动机体适应性整合反应(酮体水平增高、抗氧化与代谢应激能力增强、清除受损分子等)。由于人类禁食8～12 h，血酮水平上升，24 h高达2～5 mmol/L，可以作为机体启动代谢开关打开的标志，因此也是隔日禁食方案的基础，由此衍生出多种不同的禁食方案，如限食进餐(每日禁食至少16 h，即限制更短的进餐时间窗)、隔日禁食、每周2 d禁食等方案[23]。然而，至于哪一种禁食方案更优，仍需要开展临床研究提供更多证据。

4 IMF存在的挑战和任务

尽管IMF比持续禁食的饥饿感更轻且对健康有诸多益处，但是推广这种饮食模式存在很大障碍。主要原因包括以下几个方面(1)一日三餐加零食的饮食习惯已经根深蒂固，患者或医生很少会考虑改变这种饮食习惯，尤其在食物丰富的国家和地区，推广IMF更为困难。(2)尽管是IMF，许多人在最初仍会感到饥饿、易怒、注意力下降，但是通常在1个月内消失，应事先告知患者，以免患者出现不适感而容易放弃。(3)大多数医生没有接受过IMF疗法的培训。应该制订IMF培训计划，针对内分泌科、代谢科、营养科、老年科、肿瘤科等相关科室进行培训和多学科合作，以确保正确的禁食方法满足患者的营养需求。(4)超重或肥胖患者往往减肥意愿不强，被动就医者为多，容易放弃减重计划，因此，应该对患者进行长期管理和教育，定期沟通，强化培训非常重要。IMF模式在我国很少有随机对照研究的报道，因此我国还没有推荐任何一种IMF模式。最近，我院内分泌科正准备启动每周2 d禁食方案对非酒精性脂肪性肝病疗效的临床研究，同时建议在不同疾病人群中开展IMF的临床研究，探索不同禁食方法在心血管疾病、衰老、肿瘤等患者中是否有益，以提供适合我国人群的禁食模式。

5 小 结

近期，《新英格兰医学杂志》发表有关IMF的重要综述[4]，系统介绍了IMF在动物实验和人类研究中的结果，成为IMF在延长寿命、代谢获益、器官保护方面的有力证据。在机制研究方面提出IMF与正常进餐之间代谢开关，实现酮体代谢与葡萄糖代谢周期性转换，提供了在禁食期间消耗脂肪、产生酮类为能量物质，进餐状态以葡萄糖为主要能量物质，并提出禁食时间的理论依据。禁食状态下机体各组织器官之间高度协调与整合，从而改善葡萄糖调节、增加抗应激性并抑制炎症反应，激活抗氧化应激和代谢应激防御通路，清除或修复受损分子，重新达到新的健康平衡。目前，对IMF广泛获益的机制研究方兴未艾，不断探索更好的禁食模式和可能机制仍需要更多努力。