儿童食物过敏及其饮食干预治疗研究进展

董建辉,潘 聪,2,+,王 玺,2,苑 鹏,2,*,夏 凯,2,韩晓峰,2,梁爱民

(1.中国食品发酵工业研究院有限公司,北京 100015; 2.功能主食创制与慢病营养干预北京市重点实验室,北京 100015; 3.首都医科大学附属北京儿童医院,北京 100045)

临床医学研究表明,食物过敏患者数量日趋增长,过敏症发病率也呈现出逐年上升的趋势,患病率甚至能达到10%[1]。食物过敏是指在接触一定量的某类食物之后,身体会产生由免疫学机制介导的不良反应[2]。食物过敏的问题一直是医学研究的热点,目前也逐渐成为重要的公共食品安全问题,对人们的健康生活产生重要影响,引发了社会的广泛关注。儿童属于特殊的社会群体,儿童过敏性疾病在医学层面已经划归为危害儿童身心健康的一种常见的慢性疾病。而其中食物过敏(Food Allergy,FA)可能成为某些严重过敏性疾病的重要诱因,为儿童的健康成长带来严重隐患[3-4]。

国外资料显示,儿童食物过敏的患病率在 0.3%～7.5%之间,但针对食物过敏的治疗手段却因为过敏原的复杂性而陷入瓶颈[5]。目前对牛奶蛋白类食品产生过敏反应的儿童越来越多,同时,因优质蛋白、微量元素等营养素摄入量不足导致的儿童健康问题也频频发生。

采用饮食干预治如服用低敏膳食补充类食品能够在很大程度上缓解儿童食物过敏所带来的营养不良、体质下降等健康问题,同时能够缓解儿童过敏状况。本文试图从儿童食物过敏的病理学研究出发,以饮食干预治疗为突破口,在营养食品朝着健康化和功能化发展的当下,分析配方奶粉、益生菌、益生元等多元膳食补充剂的研究状况和发展前景,为食物过敏儿童的饮食干预治疗提供新的研究视角。

1 儿童食物过敏研究

1.1 儿童食物过敏流行病学研究

能够引起儿童过敏的食物有160多种,经WHO/FAO认定,导致儿童过敏的食物主要有8大类,分别为花生、大豆、牛乳、小麦、鱼、鸡蛋、甲壳类水产动物和坚果。苗青等[6]研究结果表明,导致婴儿过敏的过敏原主要有牛奶(10.3%)、鸡蛋白(3.7%)和真菌混合(1.3%)。McGowan等[7]报道了美国健康与营养调查对花生、牛奶、鸡蛋过敏反应的血清学调查结果,发现1～5岁儿童的食物过敏发生率为4.2%。Branum等[8]研究全美健康访视调查中自报的食物和消化过敏反应,发现年龄小于18岁的人群中约3.9%曾发生过食物过敏,发生率最高的食物过敏原为花生(25.2%),其次是牛奶(21.1%)和贝类(17.2%)。

通过开展大范围持续性的人群流行病学调查研究,能够全方位了解食物过敏发病率及常见过敏源等现状,便于及时采取有效的预防及治疗措施。对于过敏流行病学研究结果显示患有食物过敏性疾病的儿童占比8%,其中2.4%的儿童对多种食物有过敏反应[9-10]。通过对加拿大10个省的调查结果分析,发现其食物过敏的发病率在6.7%左右,其中儿童发病率为7.1%,成年人发病率为6.6%。食物过敏源的统计结果显示,牛奶(2.2%)、坚果(1.8%)和树坚果(1.7%)在儿童中发病率最高[11]。美国最近的一项流行病学调查发现,小于5岁儿童FA 患病率为5%,青少年和成人患病率为4%;澳大利亚儿童 FA 的总体发病率为3.2%,牛奶过敏为2.0%,鸡蛋过敏为3.2%,花生过敏为1.9%[12]。说明食物过敏的流行病学结果会受到多个因素的影响,包括对食物过敏的定义、研究人群、研究方法、地理变化、年龄群、饮食习惯等[13]。

1.2 儿童食物过敏的类型

在免疫学机制研究方面根据食物过敏发生的机制不同,主要将食物过敏分为免疫球蛋白E(IgE)介导的和非IgE介导两种类型[14]。在儿童过敏研究上,以IgE介导的类型的相关研究较多,此类型的食物过敏反应(Ⅰ型变态反应)在临床症状上反应十分迅速,可在食物摄入儿童身体后几分钟到2 h内发生不同程度的过敏症状[15-17]。而非IgE介导的食物过敏反应发生时间较晚、潜伏周期长,缺乏儿童过敏的临床症状与食物的直接直观联系,故在诊断方面较为困难[18-19]。在免疫病理上,非IgE介导的细胞毒型(Ⅱ型变态反应)、免疫复合物型(Ⅲ型变态反应)和迟发型(Ⅳ型变态反应)食物过敏反应均有涉及,可能存在着免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)或几种抗体的联合参与,但检测的直接证据较少。

1.3 儿童食物过敏的临床表现

由于过敏类型不同,儿童食物过敏的临床表现也存在不同,主要症状表现为呕吐、呕血、腹泻、便血、湿疹、夜间哭吵等[20]。部分患儿出现多种症状,甚至会表现出哮喘或气道高反应性等呼吸系统症状。Heine[21]指出,食物过敏甚至会引发婴幼儿出现胃食管反流、便秘和肠绞痛等症状。通过IgE介导的特应性皮炎也多发生于婴幼儿及儿童时期。对于食物过敏婴幼儿及儿童,应尽量避免过早接触易致敏的食物,随着婴幼儿免疫系统的完善,食物过敏也可随年龄的增加而减弱,如湿疹等[22]过敏症状也常随过敏性食物的回避而减轻。

1.4 儿童食物过敏的机制原理

儿童食物过敏的临床表现往往会涉及机体的多个系统,最常表现为对皮肤黏膜系统、消化系统和呼吸系统的破坏效应[23]。儿童食物过敏的机制机理研究认为在整个食物过敏反应的过程中,IgE介导的Ⅰ型超敏反应占大部分,主要是因为IgE类抗体参与了食物过敏原的初步致敏、激发及效应阶段[24-26]。易感儿童在首次接触到足够的过敏原蛋白后,机体即发生免疫反应,产生少量的IgE抗体,此类抗体通过与体内的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE受体发生高亲和力的结合,使儿童处于致敏状态。当再次接触到相同的过敏原时,过敏原通过与致敏的肥大细胞、嗜碱性粒细胞的抗体相结合,使其脱颗粒,释放组胺、白三烯及前列腺素等大量的生物活性介质,作用于机体的各个效应组织器官从而产生食品过敏症状[27-29]。

1.5 儿童过敏的检测方法

随着技术手段的发展,以及对儿童食物过敏机制原理的探索,儿童过敏和过敏原的检测也不断创新。目前国内外报道的过敏诊断方法较多,病史、查体、膳食排除、皮肤点刺试验(Skin priek tests,SPTs)、血清IgE(Serum immunoglobulin E,sIgE)检测及口服食物激发试验(Oral food challenges,OFCs),其中常规使用的检测有皮内试验、血清总IgE检测及特应性斑贴试验;未经标准化的检测有人体运动学、食物特异性IgG4检测、皮肤电测试以及一些其他的手段[30]。随着科技的进步,分子或组分解析诊断(component resolved diagnosis,CRD)检测被认为在过敏领域极有前景,检测食物中特定蛋白IgE比检测那些含多种蛋白粗提液IgE能提供更加特异性的诊断信息,相关的研究也不断涌现。

1.6 肠道健康与儿童过敏的关系

研究表明,肠道微生物组成的变化与儿童过敏性疾病息息相关。除了遗传因素、免疫调控及环境因素外,肠道菌群的作用也会影响食物过敏现象的发生率。Supinda[31]研究指出,健康婴儿的粪便可以使无菌小鼠避免过敏原诱导的过敏反应,而把食物过敏婴儿的粪便移植给无菌小鼠则不能够起到免疫保护的作用。近年来,科学家们通过大量的研究已经发现肠道微生物的紊乱与不同疾病之间存在联系[26]。人类消化道中生存的微生物数量是组成人们身体的所有细胞数量的10～100倍,人们的饮食和用药均能够对肠道微生物系统的平衡产生影响。

2 儿童食物过敏的预防和饮食干预治疗研究

针对儿童食物过敏的治疗方法主要有食物管理、辅助及替代治疗两个途径。食物管理的主要原理为使易感儿童远离过敏原,避免特定食物抗原进入机体,形成严格的过敏食物隔离[32],但由于过敏原交叉反应等,此方法在实际生活中不具有操作性,并容易造成儿童营养不均衡和营养不良的健康问题,并且食物管理往往只能减轻儿童过敏症状,无法在根源上阻断食物过敏发生。因而针对儿童食物过敏的辅助及替代治疗即饮食干预治疗,受到医学及食品学界的广泛关注。饮食干预治疗作为安全稳定且长期有效的治疗手段,将成为未来治疗儿童食物过敏的主要方法。

2.1 儿童食物过敏的预防

预防是控制儿童过敏发生的最重要的环节,通过预防能够减轻儿童过敏症状,并对过敏反应做出及时响应。一方面,从食物管理与食物抗原隔离方面进行预防;另一方面,从儿童过敏原特异性免疫治疗方面进行预防,而这一预防的目标是尽早筛选出高危易感儿童,并对其进行干预和管理。同时,预防的关键是在机体免疫层面对可能引起儿童食物过敏反应的机制进行调控,尤其是针对儿童免疫系统功能的调控。例如,阻断食物抗原初次致敏的途径可能对延迟或防止儿童过敏性疾病的发生具有帮助。Kagan[33]发现鸡蛋白和牛奶等蛋白质成为儿童过敏的主要过敏原,其最好的治疗手段是进行回避。约85%的儿童食物过敏在长时间回避后,逐渐自愈,过敏症状趋于缓解。对牛奶过敏的儿童大约1岁就可能缓解或耐受;3岁时约80%谷类过敏的患儿可以耐受;5岁或6岁后2/3的鸡蛋过敏儿童过敏症状可减轻或消失,然而还有1/3的患儿仍可能持续过敏。

2.2 儿童食物过敏的治疗

饮食干预治疗是儿童食物过敏治疗的重要方向,在为食物过敏患儿提供均衡营养的同时,减缓食物过敏反应带来的不适。在饮食干预治疗方面,通过食用生物制剂、益生菌和益生元等膳食补充剂、大豆异黄酮等功能性成分,可以有效改善儿童过敏反应,但也需要注意饮食替代的热卡和营养素均衡[34]。

2.2.1 适合过敏儿童的配方奶粉 医学研究表明母乳喂养能有效降低婴幼儿食物过敏的发生率[35],但在当前社会环境下,母乳喂养受到多方面条件的限制,人工喂养和混合喂养方式不可避免。对于以配方奶为主食但出现食物过敏的婴幼儿,当下主要存在低敏配方奶粉(Hypoallergenic Formula,HF)和氨基酸配方奶粉(Amino Acid-based Formula,AAF),既能够满足婴幼儿的膳食补充,又能够降低食物过敏发生的风险。低敏配方奶粉根据蛋白水解程度可以分为两类,即部分水解配方(Partially Hypoallergenic Formula,pHF)和深度水解配方(Extensively Hypoallergenic Formula,eHF)。两种配方之间的区别主要在于把儿童致敏性较高的大分子牛奶蛋白分解成不具致敏作用的短肽和氨基酸。pHF奶粉通过部分水解作用,保留了其部分抗原活性,通过少量并持续的蛋白摄入,可诱导机体形成免疫耐受,一般在临床上应用于高风险过敏婴幼儿的初级预防阶段;而eHF奶粉则因为其更为彻底的水解效果,具有更低的抗原性,往往用于轻中度食物过敏的婴幼儿临床治疗;氨基酸配方奶粉表现出来的完全无抗原性,一般用于中重度食物过敏婴幼儿的治疗过程[36]。蛋白质水解后能减少过敏原独特型抗原表位的空间构象及序列,降低抗原性,进而降低婴幼儿对乳蛋白的过敏性。与普通配方乳粉相比,水解蛋白配方乳粉具有易吸收、低致敏等优势,更适合于消化系统发育不成熟的婴儿食用,在一定程度上可以降低由于乳蛋白过敏而诱发的患病风险[37]。目前市场上常见的产品有适用于食物蛋白过敏婴儿的特殊医学用途婴儿配方食品,还有一些深度水解蛋白配方粉等产品。

Kemp等[38]研究证明,eHF奶粉对于儿童蛋白食物过敏具有良好的治疗效果。eHF奶粉是将大分子牛奶蛋白经过相关酶进行水解(唐宁等[39]强调胰酶的水解效果最为显著),将其降解为分子质量小于3000 Da的短肽或游离氨基酸[37],从化合结构上将酪蛋白、乳清蛋白质和β-乳球蛋白的抗原决定簇完全破坏,从而降低了大分子牛奶蛋白的过敏原性,但其在营养价值方面与牛奶并无差异且食用安全[40]。

2.2.2 益生菌和益生元在儿童食物过敏中的应用 近年来,益生菌疗法在儿童食物过敏治疗中的优势越来越受到学者和市场的重视。Tsabouri等[41]通过临床医学研究指出,改善儿童肠道菌群状况可以降低其食物过敏发生率。此外,Taibi等[42]研究也表明,在儿童肠道中增加乳杆菌属或双歧杆菌等益生菌数量,有利于改善儿童肠道功能与肠道免疫状况,并在一定程度上预防儿童食物过敏的发生。益生菌作为一种活的微生物,在与机体潜在病原微生物或肠道共生菌的相互作用时,会产生有利于肠道健康的代谢终产物(例如短链脂肪酸),进而影响机体肠道的黏膜免疫机制。同时益生菌能够抑制潜在致病菌的生长,强化机体肠道的屏障功能,改善机体肠道环境。通过适量摄入益生菌,能够改变儿童肠道菌群状态和黏膜免疫状况,纠正机体肠道的渗透性,从而达到治疗儿童过敏的效果。IgE致敏的儿童,服用鼠李糖乳杆菌可以有效降低任何与IgE相关的湿疹患病率[43]。Rosenfeldt等[44]报道。两种乳酸杆菌(鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌)联用,对皮炎治疗因IgE升高引起的儿童过敏性有效。

近年来,益生菌防治食物过敏取得很大进展,Wickens等[45]通过对474名0～2岁婴儿的试验得出,使用益生菌配方奶的实验组皮炎的发病率相对降低。益生菌对食物过敏的治疗主要通过调节肠道菌群、免疫调节、改善肠道屏障功能、促进免疫抑制因子 TGF-β、IL-10 诱导口服耐受形成这几种机制来实现,进而对食物过敏具有预防作用。

益生元具有正向强化机体肠道中固有益生菌的作用,益生菌成为优势菌群后,能够抑制有害菌群的生存,达到调节肠道微环境,维持儿童肠道健康的作用[46]。例如,益生元可以有效增加肠道有益的厌氧菌数量和减少潜在病原微生物的数量,从而影响肠道菌群状况,调控机体肠道的免疫功能,抵抗外来抗原。另一方面,益生元是滋养品或补充剂,它含有各种分子,可以刺激体内原生益生菌的活动和生长。研究表明水苏糖在儿童腹型过敏性紫癜的治疗中起到改善肠道微环境的作用,对稳定过敏性紫癜的疗效起辅助作用[47]。婴幼儿配方奶粉中的益生元成分有预防婴幼儿食物过敏原致敏的潜在可能。Arslanoglu等[48]报道,与安慰剂组相比,添加低聚果糖和低聚半乳糖混合物的配方粉,喂养的婴儿组中特应性皮炎、复发性喘息和过敏性荨麻疹的累积发生率较低。功能性低聚糖经微生物发酵后,形成的SCFAs参与机体的免疫应答和屏障保护,可间接地预防过敏性疾病的发生。

目前HF和AAF奶粉产品已经非常成熟,市售的相关产品很多,但是益生菌疗法和益生元疗法相关的低敏膳食产品仍较少,在益生菌、益生元与过敏反应改善方面需要进一步挖掘可靠的研究数据作为支撑,为儿童过敏饮食干预治疗提供新的方向。

2.2.3 其他功能性成分对过敏的干预研究 一直以来,各国研究学者也在寻找能够用于预防和治疗食物过敏的天然食物成分。有研究已证实大豆异黄酮具有抗过敏作用,通过利用花生诱发C3H/HeJ小鼠食物过敏模型和人单核细胞来源的树突状细胞体外模型进行研究,发现摄入大豆异黄酮能够降低过敏症状,抑制肥大细胞脱颗粒,减少血清中过敏原特异性抗体水平,还可抑制树突状细胞成熟和CD4+T细胞的分化[49];从成熟苹果中提取的原花青素可通过阻止IgE抗体与FcεRI的结合来抑制肥大细胞的脱颗粒[50];一种紫苑属植物翠菊也被发现能够通过平衡Ⅰ型T辅助细胞(THI)和Ⅱ型T辅助细胞(THII)的比例(THI/THII)来发挥抗鸡蛋卵清白蛋白(OVA)诱发的小鼠食物过敏反应以及抑制大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞系(RBL-2H3)激活的作用[51]。因此,应用抗过敏食物来有效解决食物过敏这一重大公共健康卫生问题也具有重要的意义。

3 展望

儿童食物过敏是儿童成长过程中经常会遇到的疾病,受个体差异及环境因素的影响较大,当下儿童食物过敏的干预治疗方法均存在不同程度的优缺点。在临床医学上,针对患儿病情的严重程度,会选择不同的方式进行治疗,但由于产品选择余地较少及低敏膳食产品研发的滞后,使得儿童食物过敏在前期预防和后期营养补充方面,都存在很大程度的缺失。随着食品发酵技术及蛋白水解技术的日益成熟,不同程度的水解乳粉的开发极大地改善了牛奶蛋白过敏儿童的营养状况,同时益生元、益生菌在治疗儿童过敏反应的饮食干预食品中的稳定性、性能表征、生物安全性评价均有显著提升,有利于低敏膳食产品的开发及创新。当前,儿童食物过敏日益受到重视,面对食物过敏的治疗仍面临很多新挑战,因此未来此方面仍有待进一步探讨研究。食物过敏方面的研究现阶段主要从提高免疫力、增强肠道屏障功能以及改善菌群平衡来实现,低敏膳食产品的研发对于儿童食物过敏的饮食干预治疗及推动儿童营养健康具有非常重要的意义。