前列腺小细胞癌发病急性肾功衰的序贯治疗

樊俊杰，吴开杰，贺大林，陈兴发，李 磊，梁 华，王 蓉，姚 煜，刘 锐，贾 茜，王玉林

(西安交通大学第一附属医院：1.泌尿外科；2.病理科；3.医学影像科；4.肿瘤内科；5.肿瘤放疗科；6.核医学科；7.癌症中心，陕西西安 710061)

1 参加人员

讨论嘉宾：

泌尿外科 贺大林、陈兴发、李磊、吴开杰医师

医学影像科 王蓉医师

病理科 梁华医师

肿瘤内科 姚煜医师

肿瘤放疗科 刘锐医师

核医学科 贾茜医师

病例汇报人：

泌尿外科 樊俊杰医师

记录人：

癌症中心 王玉林医师

2 病例介绍

患者男性，56岁，18 d前因排尿困难在我院门诊就诊，查前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)正常，超声提示前列腺内多发实质性占位。盆腔核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：前列腺突入膀胱，右侧外周带略低信号结节。行经直肠前列腺穿刺：A1～4前列腺组织低分化上皮样恶性肿瘤浸润，结合免疫组化结果，提示小细胞未分化癌。肝胆胰脾B超未见异常。入院后复查B超：双肾积水，双侧输尿管扩张，膀胱内血凝块形成，留置导尿状态。膀胱镜检：膀胱内血凝块形成。查肾功：肌酐1 473 μmol/L，前列腺癌多学科诊治(multi-disciplinary team，MDT)门诊进行讨论评估病情，决定后续治疗方案。

3 病例讨论

3.1 讨论问题一该患者临床诊断及依据？

病理科梁华：前列腺小细胞神经内分泌癌是前列腺癌的特殊类型之一，确诊主要依赖于病理形态表现以及免疫组化，光镜下肿瘤细胞较小、呈片状排列、胞质少、核深染、核仁不明显，肿瘤细胞可为圆形、椭圆形，形态形似燕麦形。文献报告，小细胞癌神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、突触素(synaptophysin,Syn)、CD56、嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A,CgA)等标志物表达多呈阳性，雄激素受体(androgen receptor，AR)、PSA、前列腺特异性酸性磷酸酶(prostate specific acid phosphatase，PSAP)等标志物多表达为阴性[1-2]。该患者前列腺穿刺病理示：切片中可见弥漫性肿瘤细胞、细胞较小、胞质少、裸核、核仁并不明显(图1)，免疫组化提示：CK局灶(+)，上述神经内分泌全套染色均为阴性，P504s、PSA均为阴性，胰岛细胞瘤相关蛋白染色提示阳性。根据免疫组化染色结果及细胞形态表现多考虑有神经内分泌分化，但是整个穿刺组织切片并不完全由小细胞肿瘤组成，尚可见尿路上皮肿瘤细胞及腺泡样肿瘤细胞，综合来看目前病理多考虑混合型前列腺神经内分泌癌。

图1 患者前列腺穿刺病理(HE，×200)

影像科王蓉：该患者曾行盆腔MRI，T2加权抑制像上外周带信号弥漫性减低，偏基底部右叶不完整，精囊受侵，盆腔可见肿大淋巴结，双侧输尿管扩张，从矢状位上可见前列腺突入膀胱，膀胱周围可见多发淋巴结肿大，盆腔未见明确骨转移(图2)，根据影像学表现考虑膀胱癌侵及前列腺或前列腺癌侵及膀胱颈部。结合前列腺穿刺病理结果，该患者系前列腺小细胞癌累及膀胱颈。

图2 患者盆腔MRI

泌尿外科陈兴发：本例患者前列腺超声显示膀胱壁边缘毛糙，前列腺形态失常，左右不对称，包膜不光滑，实质内可发现多个大小不等不规则的灶状低回声结节，回声不均，边缘尚清楚(图3)，行前列腺穿刺中有4针提示低分化上皮细胞肿瘤，病理染色提示小细胞癌组成，小细胞癌恶性程度较高，预后较差，各种治疗效果均不满意，但RACIA[3]及BOLTON[4]指出对于早期小细胞患者来说，应尽早采取手术治疗，预后相对较好。由于该患者盆腔MRI和B超均提示前列腺突入膀胱，累及膀胱颈部及双侧输尿管口，引起上尿路梗阻、肾积水，导致急性肾功能衰竭。建议急诊局部麻醉下行双肾穿刺造瘘，待肾功逐渐恢复后再评估是否可耐受手术及术后辅助治疗，以期改善预后和延长患者生存期。

图3 患者经直肠前列腺超声

3.2 讨论问题二后续如何选择合适的治疗方案？

泌尿外科吴开杰：原发性前列腺小细胞癌是前列腺神经内分泌肿瘤的一种，多伴有普通腺癌成分，单纯形式存在较为少见，结合前列腺穿刺病理结果及PSA水平，目前诊断考虑原发性前列腺小细胞癌。由于该类疾病具有发病率低、侵袭性高、预后差等特点，因此往往发病时已经发生转移，故而关于局部手术治疗的预后效果目前尚不明确。一项回顾性研究指出给予前列腺癌根治术可提高非转移性前列腺小细胞癌患者生存期，甚至达到治愈[5]，但文中并未明确指出手术切除及淋巴结清扫范围。前列腺癌根治术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊腺、输精管壶腹部及膀胱颈部，目前该患者盆腔MRI提示前列腺癌突破包膜侵犯双侧精囊腺及膀胱颈部，因此术中应完整切除前列腺、双侧精囊腺及膀胱颈部。另外前列腺小细胞癌临床多表现为巨大前列腺或盆腔包块，淋巴结侵犯，故而术中应根据肿瘤侵犯范围的具体情况沿包膜尽可能将肿瘤完整切除[6]。目前对于前列腺小细胞癌根治术中是否需要行盆腔淋巴结清扫无明确规定，该患者MRI提示盆腔多发肿大淋巴结并术中行盆腔淋巴结清扫可以进一步明确肿瘤分期，因此推荐术中行扩大淋巴结清扫以达到更优的局部控瘤效果。然而对于存在微转移灶或晚期患者来说，根治性手术治疗效果尚不明确，因此可全面评估是否存在远处转移后再决定下一步治疗方案。

肿瘤内科姚煜：前列腺小细胞癌，早期并无特异症状，出现症状者可能已经发生远处转移，研究指出绝大多数前列腺小细胞癌在确诊时可能已经通过血液途径转移至脑、肺、肝、骨或淋巴结等器官[7-8]，因此，针对该患者来说，首先应警惕肺部及脑部是否有转移病灶，建议行肺部+颅脑电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)明确有无远处转移，必要时可行全身正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)或CT检查明确有无转移灶的发生；其次该患者病理切片提示含尿路上皮成分，不排除尿路上皮癌，建议可行再次穿刺或手术姑息性切除进一步明确肿瘤来源及组成。最后，前列腺小细胞癌的治疗主要基于小细胞肺癌的治疗方案，多采用环磷酰胺、阿霉素及长春新碱，顺铂和依托泊苷或卡铂和多西他赛等几种化疗方案。研究发现在手术基础上早期给予以顺铂或卡铂为基础的全身化疗以及辅助放疗，患者病情多可得到缓解甚至达到治愈[8-10]。针对该患者来说，若全面评估后无远处转移，患者心肺功能良好，推荐先行双肾造瘘待肾功恢复至可耐受手术治疗，建议尽早行手术治疗，术后可给予4～6周期的顺铂联合依托泊苷全身化疗，可供选择的化疗方案有以下2种：顺铂60 mg/m2(d1)+依托泊苷120 mg/m2(d1～3) Q21d或顺铂75 mg/m2(d1)+依托泊苷 100 mg/m2(d1～3)Q21d。因此待患者肾功恢复后可根据患者自身状况进行药物剂量的选择。

肿瘤放疗科刘锐：小细胞癌预后较差，易发生转移，应提早开展治疗，研究指出局限或局部进展型前列腺小细胞癌，给予体外放疗联合以铂类为基础的化疗方案可改善患者预后。对于发生转移的患者，局部放疗主要用于姑息性治疗，以控制骨转移引起的疼痛等局部症状[11]。由于发病率较低，因此目前关于放疗的剂量及范围尚无定论，但目前患者复查肾功提示肾功较差，无法耐受手术治疗及化疗，因此建议先行包括盆腔淋巴结在内的局部放疗以延缓肿瘤进展，待双肾造瘘，肾功逐渐恢复后可依次进行手术治疗及化疗。

泌尿外科贺大林：近年来关于前列腺小细胞癌的分子机制研究指出相较于前列腺腺癌，前列腺小细胞癌表现TMPRSS2-ERG重排以及Aurora激酶A(AURKA)和N-myc(MYCN)的上调，因此包括Danusertib、CD532、MLN8237等在内的AURKA抑制剂可改善患者预后[12]。有研究者通过靶向DNA测序、全外显子测序及mRNA分析等方法发现新发的前列腺小细胞癌细胞中肿瘤抑制基因TP53、RB1和PTEN的双等位基因频繁缺失和/或突变并且少数可存在包括BRCA1、BRCA 2、ATM和MSH 2/6在内的DNA修复基因的双等位性缺失，同时也有研究指出PARP1抑制剂Olaparib可以通过增强肿瘤细胞放疗敏感性以提高前列腺小细胞癌放化疗效果[13-14]。因此在随后治疗过程中应密切监测手术、放疗以及全身化疗的治疗效果，必要时可重新评估病情并尝试应用AURKA抑制剂、Olaparib等新型制剂。

4 总 结

前列腺小细胞神经内分泌癌多发于30～89岁人群，由于早期并无特异症状，出现症状者多发生局部浸润以及远处转移，症状多以下尿路梗阻为主，并且由于肿瘤细胞生长迅速，可侵及一侧及双侧输尿管，引起双肾积水，也有患者甚至在未出现肾积水时已出现肾功能衰竭[8]。本例患者以排尿困难之症状入院，结合病理及免疫组化染色多考虑前列腺小细胞神经内分泌癌，预后较差，应当全面评估肿瘤负荷，若未出现远处转移可早期采取前列腺癌根治术+全身化疗+局部放疗以提高患者预后，但该患者发病之初即出现肾功能衰竭，无法耐受手术及全身化疗。因此，根据实际情况，先行双肾造瘘纠正肾功衰，待肾功好转后给予患者手术以及全身治疗，以提高患者生存期。另外为了避免在等待肾功恢复过程中疾病出现进展，建议给予患者局部放疗以降低发生远处转移风险，提高患者预后，改善患者生活质量。同时在治疗过程中需要密切监测病情变化及治疗效果，必要时可重新评估病情并给予新型靶向制剂。