天然辐射防护剂的研究进展

郝云涛，珠娜，李勇

（北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，北京100191）

1888年，赫兹发现电磁波，此后人类就对其应用价值展开了研究和发掘，如今，电磁波已被广泛地应用于人们生产、生活的各个方面。辐射的广泛应用和深入发展，为人类科技进步注入了强大的动力，使人类生活发生了巨大变化[1]。但辐射也对人类造成了直接或间接的放射损伤，引发机体造血、免疫、消化、氧化还原系统、心血管系统及生殖等系统的损害，甚至导致死亡[2-5]。近年来，电离辐射事故多发，造成环境破坏并危及人类健康，引起了公众的恐慌，人们开始关注电磁辐射的生物学效应及其对机体健康的影响[6]。为了预防和减轻辐射损害作用，辐射防护剂的研究成为新的热点，从天然活性物质中寻找高效、低毒甚至无毒的辐射防护剂更是受到关注。

1 天然辐射防护剂

1.1 油脂

近年的研究显示，油脂，特别是植物油有显著的抗辐射作用。动物实验表明，黑种草油可显著抑制照射后大鼠溶血素抗体滴度的降低、超敏反应的延迟、血浆总蛋白和球蛋白浓度的降低，显著降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量、增高血浆谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和红细胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性[7]。灵芝孢子油灌胃干预辐照小鼠，可显著增高辐照小鼠外周血白细胞（white blood cells，WBC）数、骨髓DNA含量、红细胞及肝脏SOD活力，在灵芝孢子油较高灌胃剂量时显著降低骨髓细胞微核率，随着灌胃剂量升高，小鼠骨髓细胞微核率呈下降趋势，而WBC数、骨髓细胞DNA含量、红细胞及肝脏SOD活力呈上升趋势[8]。番茄籽油1 mL/kg灌胃干预8周，每周3次，可显著降低Wistar大鼠因电离辐射所致的氧化应激，恢复脂质平衡，抑制全身炎症，其辐射防护能力与其所含的植物甾醇、普利醇和抗氧化剂（包括番茄红素、β-胡萝卜素、叶黄素和生育酚）等有关，是一种很有前景的辐射防护剂[9]。肖志勇等[10]采用薏苡仁油干预60Co γ射线（剂量3 Gy）全身辐照的小鼠14 d，发现薏苡仁油显著增加了射线辐照后小鼠的WBC数及骨髓细胞DNA含量，并显著升高了小鼠血清溶血素水平，显示出了较理想的辐射保护作用。此外，较早的研究也显示葡萄籽油、山茶油均有较强的辐射防护作用[11-12]。

1.2 多糖

20个以上的单糖通过糖苷键形成的多糖是公认有效的天然辐射防护剂，可源于植物、动物及微生物，其中植物源性多糖的抗辐射作用研究较多。孙元琳等[13]通过80℃热水提取得到的当归水提多糖，对60Co γ射线辐照小鼠的WBC、淋巴细胞数目回升及体重恢复均有促进作用。另有研究指出，当归多糖可降低突变型P53基因的表达，有效抑制X射线辐照引起的小鼠细胞凋亡，还可对抗细胞氧化损伤[14]。褐藻糖胶，也称岩藻聚糖可有效抑制辐照小鼠脾脏损伤，抑制骨髓有核细胞数、造血干细胞、WBC数的减少[15]。黄芪多糖可保护辐照小鼠肝脏损伤，显著降低丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶水平及NF-κB的表达水平，其机制可能与黄芪多糖的抗氧化特性相关[16]。人参酸性多糖可通过抑制p53依赖的途径和线粒体/caspase途径，减轻辐射诱导小鼠小肠的细胞凋亡，因此酸性多糖是一种潜在的辐射防护剂，可在放射治疗（如癌症治疗）期间预防辐射所致的肠道细胞损伤[17]。五味子多糖可显著增加辐照小鼠WBC和淋巴细胞数量、血清IgG和补体C3的水平以及外周血与胸腺CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞亚群比例，减轻辐射诱导的胸腺细胞凋亡，其机制可能是通过上调Bcl-2的表达和下调Fas和Bax的水平，从而有效地预防放射治疗过程中的免疫损伤[18]。大黄多糖1可拮抗大鼠辐射所致的肠道损伤，显著抑制8 Gy电离辐射所致的大鼠肠绒毛高度降低和数量的减少，促进肠黏膜损伤的恢复，其机制可能是通过抑制辐射诱导的肠上皮细胞凋亡和细胞内促甲状腺激素的产生[19]。

动物源性多糖抗辐射相关研究显示，星虫多糖可显著延长致死剂量辐照小鼠存活时间，显著升高外周血红细胞、白细胞与血小板数量及骨髓DNA含量，提高脾脏与睾丸指数，降低骨髓嗜多染红细胞微核率与细胞凋亡率，有效清除辐射产生的自由基[20]。鲨鱼软骨黏多糖可显著增高8 Gy γ射线辐照小鼠WBC数、骨髓有核细胞数、SOD活性、胸腺及脾脏指数，具有明显的辐射保护作用[21]。微生物源性多糖抗辐射相关研究指出，香菇多糖可显著增高辐照小鼠的脾脏系数，促进脾脏淋巴细胞的增殖，对小鼠辐射所致的脾脏损伤具有有效的保护作用[22]。卡巴氏菌多糖可显著升高β射线辐照后小鼠脾细胞的存活率，促进辐射所致自由基的清除，从而降低DNA损伤，并调节凋亡相关蛋白p53，Bax和 Bcl-2 等的表达水平[23]。

1.3 蛋白质和肽类

蛋白质来源广泛，没有毒性，代谢产物为机体营养物质，无蓄积作用，其衍生肽类更是营养效价高、保健功能多样。近年研究表明多种蛋白质及肽类具有良好的辐射防护功能。国内有学者于X射线辐照前，采用当归蛋白连续3 d提前干预小鼠，可有效提升辐照小鼠WBC数、脾脏及胸腺指数、脾集落形成单位（colony forming unit-spleen，CFU-S）和脾脏 CAT活力，改善脾白髓损伤和体重下降[24]。刘琪等[25]同样采用X射线辐照小鼠，辐照前预先采用藻蓝蛋白灌胃干预，发现藻蓝蛋白能够显著提高辐照后小鼠血浆及肝脏中SOD、GSH-PX活性，降低血浆及肝脏MDA水平，减少肝组织中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，减轻X射线对小鼠机体造成的氧化损伤，对辐射损伤有较好的防护作用。金属硫蛋白是一种天然的生物活性物质，存在于真核微生物、高等植物、原核生物中，国外研究者通过动物实验证明金属硫蛋白能够缓解X射线辐照导致的小鼠DNA氧化损伤和癌变，并对低剂量X射线导致的骨髓损伤起保护作用[26-27]。此外，国内外研究证明，人参低聚肽、胶原肽、核桃低聚肽等多种生物活性肽具有对抗辐射损伤的作用，其机制与增强机体清除自由基能力，降低电离辐射引起的氧化损伤有关[28-30]。

1.4 生物碱

生物碱类化合物大多存在于自然界植物中，具有多种生物学活性，近些年其抗辐射作用得到了国内外研究者的关注。Cordes等[31]通过体外研究证明，一种从白屈菜中提取出的生物碱硫代磷酸衍生物（Ukrain）可显著降低60Co γ射线辐照导致的正常人体皮肤及肺成纤维细胞的凋亡，而对结直肠癌及恶性胶质瘤细胞却表现出毒性作用，使这两种癌细胞聚积在细胞周期的G2期，因此Ukrain可作为临床放化疗的辅助剂。国内亦有研究指出，苦豆子总碱对γ射线辐照导致的小鼠亚慢性辐射损伤有一定的保护作用，机制可能与其增加全血中GSH-Px活性，减少辐射过程中脂质过氧化物的生成，进而抑制自由基对造血系统和肝脏的损害有关[32]。

1.5 多酚类化合物

1.5.1 黄酮类化合物

黄酮类化合物是一类天然的多酚类化合物，具有很强的抗氧化活性。大量研究显示，黄酮类化合物可通过清除羟自由基起到辐射防护作用。有研究者通过小鼠微核试验证实黄酮类化合物具有辐射防护作用。另有研究发现，从圣罗勒中提取的黄酮类化合物对2.0 Gy γ射线全身辐照小鼠有辐射防护作用[33-34]。一项体内实验研究表明，葡萄柚中提取的生物类黄酮可保护染色体免受辐射损伤。此外，有碱性彗星实验研究显示，蜂胶及其相关的黄酮类化合物可保护全身辐照小鼠免受辐射损伤。其他黄酮类化合物，例如槲皮素、染料木黄酮、荭草素及芸香苷均有体内辐射防护作用[35]。

1.5.2 类黄酮

类黄酮是植物色素的总称，属于多酚类化合物，又称生物类黄酮，广泛存在于蔬菜、水果、谷物、花卉、根茎、树皮、红葡萄酒和茶叶等。常见的类黄酮物质有花青素、原花青素、儿茶素、橙皮苷、柚皮苷、槲皮素、芸香素及黄碱素类和异黄酮类等等。研究显示，原花青素和儿茶素能够提高γ射线辐照所致小鼠WBC数、小鼠脾脏指数、骨髓细胞DNA含量，降低辐照小鼠微核率，对辐射损伤小鼠具有明显的保护作用[36]。橙皮苷可以加快急性中波紫外线辐射后小鼠皮肤细胞中环丁烷嘧啶二聚体的清除，对小鼠皮肤起到显著的光保护作用[37]。大豆异黄酮干预可增加辐照小鼠WBC数，并且对血细胞，尤其是红细胞、血小板的数量具有显著恢复作用；另一项研究显示，大豆异黄酮可延长辐照小鼠游泳时间及存活时间，增加WBC中淋巴细胞占比[38-39]。

1.5.3 白藜芦醇

白藜芦醇通常存在于葡萄、桑葚、坚果、水果和红葡萄酒，是一种生物活性很强的多酚类化合物。邢永华等对137Cs γ射线辐照的C57BL/6小鼠进行白藜芦醇干预，结果显示白藜芦醇显著增加WBC数及骨髓有核细胞数量[40]。红酒中的白藜芦醇可显著抑制辐照小鼠的体重和脾脏指数的下降，增加T淋巴细胞总数和CD4+T细胞、CD8+T细胞亚群含量、脾脏细胞培养上清中细胞因子IFN-γ水平，对辐射损伤小鼠免疫系统具有明显的恢复功能[41]。白藜芦醇可促进60Co γ射线辐照导致的大鼠睾丸生精功能损伤的恢复，可降低辐照大鼠卵泡刺激素和促黄体生成素水平，增高睾酮、睾丸组织mRNA及蛋白水平[42]。

1.5.4 茶多酚

茶多酚为茶叶中多酚类物质的总称，包括儿茶素类、花青素类、黄酮及黄酮醇类、聚合酚类、酚酸及缩酚酸类等。郭绍来等[43]研究显示，茶多酚可增高γ射线辐照小鼠WBC、红细胞及血小板水平，并减轻辐照小鼠体内氧化损伤，降低脂质过氧化水平，具有很强的辐射防护作用。郑燕等[44]实验证明，茶多酚可显著受紫外线辐照雄性小鼠体重和生殖腺重量的降低，增高睾丸组织中SOD活性，降低MDA含量，使睾丸生精细胞排列致密，对受辐射雄性小鼠的生殖系统起到保护作用。茶多酚还具有显著的抗肿瘤作用，在鼻咽癌治疗中也取得了很大进展，能提高放疗和化疗的疗效，减少放疗损伤及并发症[45]。此外，茶多酚还具有延缓衰老，抗紫外线对皮肤的光老化作用[46]。

1.6 维生素和矿物质

维生素A、C、E及硒是公认的抗氧化剂，通过阻断自由基引起的链式反应的蔓延来发挥其辐射防护剂的作用。将膳食维生素A溶于大豆油可防护放射性核素内照射引起的生物学效应；放射性核素碘-131用于甲状腺癌的治疗，而维生素C可以通过清除自由基减少染色体的断裂，防护放射性核素碘-131引起的内照射损伤；维生素E的辐射防护作用在动物实验中已被广泛证实，其单独或与WR-3689结合均可增大辐射后小鼠的存活率，并能辅助减轻大鼠辐射所致的小肠炎[47]。硒以硒蛋白形式可作为抗氧化剂保护机体免受自由损伤，国外动物实验证实，膳食中大剂量补充硒能够减轻辐射导致的大鼠肾脏自由基损伤[48]。

1.7 褪黑素

褪黑素是松果体的一种激素，是公认的羟自由基和过氧自由基的有效清除剂，也可见于可食植物中，例如樱桃、番茄[49-50]。大量研究证实了褪黑素的辐射防护作用，褪黑素治疗可抑制γ射线所致的小鼠多器官氧化应激，增加辐射小鼠的存活率；也有研究报道褪黑素治疗可通过降低丙二醛含量，并增高还原型谷胱甘肽含量，减轻γ射线辐照所致大鼠肝脏的氧化损伤[51-52]。最近的研究显示，Shirazi等[53]发现给大鼠腹腔注射10 mg/kg·BW的褪黑素，可增加受60Co γ射线辐照大鼠的淋巴细胞数，提高血清SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性，并降低血清NO水平，对电离射线诱导的外周血氧化损伤起到防护作用。Aihong Mao等[54]通过动物实验研究发现，褪黑素预处理可提高碳离子辐照小鼠的胸腺和脾脏指数，减少胸腺和脾脏细胞凋亡，并减轻辐射引起的T淋巴细胞比例失衡和细胞因子紊乱，褪黑素可作为碳离子辐照诱导免疫功能障碍的有效保护剂。国外亦有研究指出，褪黑素可逆转γ射线辐照所致大鼠泌尿生殖系统的氧化损伤[55]。

1.8 皂苷类化合物

皂苷是一类糖苷，其苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物，主要存在于高等植物中（人参、桔梗、刺五加），也可见于海洋植物中。皂苷具有抗氧化、抗菌抗癌、增进DNA修复，增强免疫功能等生物活性。易剑峰等[56]通过动物实验发现，人参总皂苷可抑制大鼠肝脏P450酶，减轻辐射造成的损伤，维持大鼠内环境稳态。南瑛等[57]研究证明绞股蓝皂苷能够有效提高受γ射线辐照小鼠的血清SOD、CAT活性，并显著降低小鼠血清、肝脏MDA水平，对辐射引起的氧化损伤具有很好的保护作用，其可能机制是通过Nrf2信号通路发挥抗氧化保护作用。张明[58]采用苜蓿皂苷灌胃干预小鼠，发现可使辐照小鼠WBC、红细胞及血小板计数及骨髓有核细胞含量显著增加，从而稳定造血系统，并通过增强SOD、GSH-Px活性清除自由基，减少小鼠免疫器官的损伤，从而发挥显著的抗辐射作用。此外，研究发现，三七皂苷、刺五加皂苷等均有辐射防护作用。

1.9 甲基黄嘌呤

黄嘌呤可见于多种组织及体液中，例如肌肉、血液及尿液中，也可以在一些用于医药用途的植物中找到。甲基黄嘌呤家族的成员有可可碱、己酮可可碱、咖啡因和茶碱。临床前研究表明己酮可可碱是一种耐受性好的水溶性药物，在体外和体内对人类多种癌症都有很强的抗癌作用，且作为单一疗法或与维生素E联合使用，可减轻辐射所致的纤维化；一项随机对照试验也证明，己酮可可碱和维生素E联用可预防高危乳腺癌患者放疗后的纤维化[59]。咖啡因是甲基黄嘌呤家族的另一成员，能够改善辐射引起的小鼠皮肤反应，但不影响肿瘤细胞的辐射敏感性，在80 mg/kg剂量干预下可显著提高全身辐照7.5 Gy致死量γ射线照小鼠的存活率，对电离辐射有保护作用[60]。除己酮可可碱和咖啡因外，研究报道可可碱和茶碱对电离辐射诱导的有丝分裂阻滞有抑制作用[47]。

1.10 中草药辐射防护剂

有力的证据表明，许多植物和植物来源的天然化合物具有低毒和高耐受性，是有效的辐射防护剂。例如，绿茶和红茶多酚、银杏提取物、葡萄提取物、大豆异黄酮、洋葱和姜根、芳香草本薄荷的辐射防护活性已被证实。如微核试验所示，250 mg/kg柑橘提取物对受γ射线照射（1.5 Gy）小鼠骨髓的保护作用为未处理对照的2.2倍。秦继勇等[61]通过动物实验发现，山楂甲醇提取物灌胃干预可显著提高X射线辐照小鼠体重、血红蛋白与骨髓DNA含量及骨髓有核细胞数，对小鼠造血系统起到保护作用。Goel等[62]研究发现，桃儿七提取物RP-1预干预可显著改善2 Gy γ射线辐照所致小鼠脾细胞增殖抑制状态、并提高小鼠血浆抗氧化水平，对小鼠性电离辐射有一定的辐射防护作用。另一项研究表明，生姜的水蒸气蒸馏提取物预干预小鼠，可以减轻X射线辐射引起的小鼠造血系统损伤，减少细胞凋亡的数量，可能与促进辐射造成的骨髓细胞损伤的修复有关[63]。积雪草甘改善辐照小鼠细胞周期紊乱，清除自由基，提高小鼠脾脏淋巴细胞增殖活力，保护小鼠小肠组织免受辐照损伤[64]。当归黄芪超滤物显著升高辐照大鼠心肌细胞存活率，降低细胞培养上清液中乳酸脱氢酶活性，增强SOD活性，并显著抑制心肌凋亡相关蛋白BAX的表达[65]。此外，丁香根提取物、芒果苷、印度枳叶提取物均具有一定的辐射防护作用[47]。

1.11 曲酸

曲酸又称曲菌酸，由曲霉菌、青霉菌、醋杆菌属等发酵产生的天然代谢产物。曲酸制备工艺成熟，易于生产，广泛应用的抗氧化保鲜剂，也可用于制备皮肤增白剂、果蔬和肉制品的护色剂等。研究发现曲酸有显著的抗辐射潜力，以比格犬为实验动物进行的曲酸急性抗辐射实验研究结果显示，曲酸可显著延长γ射线（3 Gy）辐照比格犬的存活时间，增高WBC、红细胞数，降低骨髓细胞微核率，明显增强DNA损伤修复相关 基 因 RAD50、ATM、BRCA1 和 RAD51 mRNA 及DNA损伤修复相关蛋白MRE11-RAD51-NBS1（MRN）复合物、磷酸化ATM、BRCA1和RAD51的表达，显著抑制辐射诱导的中国仓鼠卵巢细胞早期凋亡的发生，减少细胞内自由基的生成并抵抗p53蛋白的表达[66]；曲酸也可显著延长辐照小鼠的存活时间，曲酸可清除体内辐射所产生的自由基，能够减轻细胞、组织的氧化损伤，对辐照小鼠造血系统、免疫系统及其遗传物质有很好的保护作用[67]；此外，曲酸也可显著增高辐照小鼠脾淋巴细胞转化能力，改善脾脏和胸腺组织的辐射损伤，提高脾脏和胸腺指数[68]。

2 结语

辐射无处不在，除了地壳中放射性核素、宇宙射线等天然辐射外，人们还可以接触到工业核污染、医疗放射治疗的辐射以及日常生活中的电器辐射，如手机、电脑、电磁炉、微波炉等，其中，天然辐射和医疗放射是造成人类辐射损伤的主要辐射来源[69]。自由基学说是电离辐射所致氧化损伤的理论基础，当机体受到射线辐照，机体中的水发生电离分解产生多种自由基，攻击机体细胞组织从而造成损伤[70-71]。然而，目前辐射防护剂多为化学合成物质，临床效果有限且毒副作用大，因此寻找安全有效、毒副作用小的天然抗辐射剂是亟待解决的问题[72]。