注射用亚胺培南-西司他丁钠致白细胞减少症用药分析

刘桂良，张 芳*，朱载瓯

南京医科大学附属口腔医院1 药剂科；2 口腔颌面外科，南京 210008

患者在接受抗感染治疗一段时间后，出现白细胞减少的情况在临床并不少见。及时判断白细胞减少与感染相关还是药物不良反应尤为重要。如果患者白细胞减少与药物相关，继续维持原抗感染治疗方案不但于疾病无益，反而会造成严重不良反应。本文通过对1 例亚胺培南-西司他丁致白细胞减少症的用药分析，为临床及时判断和处理此类不良反应提供参考。

1 病例资料

患者男，64 岁，因左口咽鳞形细胞癌于2019 年3 月31 日入院手术治疗。4 月2 日全麻下行“左口咽、颌颈联合根治术+邻位瓣转移修复术等多重手术”，术后静脉滴注：①生理盐水100 mL+注射用头孢唑肟钠2 g bid（4.2～4.13）；②0.5%奥硝唑氯化钠注射液100 mL ivgtt qd（4.2～4.5）预防感染。4 月9日术创可见有鲜红色血液渗出，于全麻下行“左颈部术创探查术”。4 月13 日血常规示白细胞（WBC）18.94×109/L，中性粒细胞比例（N%）98.84%，中性粒细胞计数（NEUT）17.98×109/L，左胸下引流管可闻及异味，遂于左胸创口处取样做细菌培养及药敏试验。考虑患者已使用三代头孢菌素约11 天，可能产生耐药情况，更换抗菌药物为：生理盐水100 mL+注射用亚胺培南-西司他丁钠（批号R017672，杭州默沙东制药有限公司）1 g ivgtt bid 进行抗感染治疗。4月14 日患者体温在37.5～39.1 ℃波动，左胸部术创处挤压有脓液渗出，血常规示WBC 10.12×109/L，N% 93.04%，NEUT 9.41×109/L。4 月16 日于左胸下引流口放置引流皮片，引流出约8 mL 脓液。4 月17日引流皮片引流出少量脓液，血常规示WBC 2.77×109/L，N% 80.44%，NEUT 2.23×109/L，白细胞数达医院内警戒值，临床医师、药师一起分析原因，考虑很可能与用药相关，立即停用亚胺培南-西司他丁。4 月16 日细菌培养及药敏试验结果示致病菌为星座链球菌咽炎亚种，对克林霉素敏感，4 月18 日更换抗菌药物为：生理盐水100mL+盐酸克林霉素注射液0.45 g ivgtt bid。4 月19 日引流皮片未引流出脓液，血常规示WBC 3.53×109/L，N% 76.24%，NEUT 2.69×109/L。4 月21 日血常规示WBC 4.91×109/L，N% 75.34%，NEUT 3.70×109/L，患者生命体征平稳，口外缝线已间断拆除，主诉无明显不适，予以出院，建议出院后10～14 天复诊。

2 诊疗讨论

2.1 亚胺培南-西司他丁与白细胞减少的关系

患者2 次术后左胸创口处发生切口感染，一直使用三代头孢菌素，4 月13 日体温最高达39.0℃，血常规示WBC、NEUT 及N%均大幅度升高，因考虑耐药性的发生，更换抗菌药物为亚胺培南-西司他丁；在使用亚胺培南-西司他丁治疗期间出现了WBC 减少的情况，而更换抗菌药物后，WBC 有所回升，故考虑WBC 减少为亚胺培南-西司他丁所致，原因分析：①患者WBC 减少与亚胺培南-西司他丁使用有合理的时间关系，并且在更换抗菌药物后白细胞计数有所回升（见表1）；②亚胺培南-西司他丁说明书中介绍其血液系统主要的不良反应为嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少等；③抗感染治疗过程中中性粒细胞下降的原因一个是感染得到控制，另一个原因是有些感染能直接抑制骨髓产生粒细胞的过程，但一般这类患者会在治疗过程中出现病情突然变化，如体温突然升高，症状加重。本病例患者在更换抗菌药物为亚胺培南-西司他丁治疗过程中，症状好转，体温下降，因此因疾病进展导致的白细胞减少可能性不大。以上分析结合诺氏评估量表结果（见表2）可判断患者出现白细胞减少很可能为亚胺培南-西司他丁所导致的不良反应。

表1 使用亚胺培南-西司他丁前后白细胞、中性粒细胞计数与白细胞下降的时间关系

表2 亚胺培南-西司他丁引起白细胞减少的诺氏评估结果

2.2 亚胺培南-西司他丁致白细胞减少的原因分析

目前认为药源性白细胞减少其发病机理为：①对骨髓的直接毒性作用，抑制了白细胞的生长发育。如Neftel KA 等[1]报道了β-内酰胺类抗生素体内及体外试验都表现对骨髓有抑制作用[1]。②变态反应和免疫反应。如Olasion L 等[2]研究发现，使用β-内酰胺类抗菌药物发生不良反应的患者停药150天后的体内仍能检测到大量的血凝素抗体，这些都是针对苄基青霉素决定簇（BPO）的IgM 和IgG 亚型，所以针对青霉素化中性粒细胞的药物特异性抗体可以使粒细胞易于在网状内皮细胞被破坏，其机制类似于青霉素诱导的免疫性溶血性贫血[2]。③免疫抑制与骨髓毒性两者联合作用所致。

药物及其代谢产物有直接细胞毒作用，为非选择性、剂量相关性，而药物免疫性或过敏性粒细胞减少症为选择性、非剂量依赖性[3]。本例患者在使用亚胺培南-西司他丁剂量为2 g·d-1（亚胺培南用量是1 g·d-1，其ATC/DDD 为2 g），使用4 天白细胞即出现大幅度下降，与文献报道的β-内酰胺类抗菌药物与剂量相关的骨髓抑制作用[1]不一致，因此考虑是与免疫反应相关。且已有文献报道头孢菌素所致的白细胞减少与免疫机制有关，药物与血浆蛋白结合后成为全抗原，抗原与相应抗体结合后为免疫复合物，在补体的参与下覆盖在白细胞膜上，导致白细胞破坏[4]。头孢菌素不良反应的发生与其化学结构密切关联，其结构中的β-内酰胺环、β-内酰胺环骈合的杂环及环上的侧链取代基均与不良反应相关[5]，亚胺培南-西司他丁是结构中有β-内酰胺环的非典型β-内酰胺类抗生素，因此推断其引起白细胞减少可能与免疫机制有关。

3 讨论

目前还未检索到常规剂量亚胺培南-西司他丁致白细胞减少的不良反应报道，其说明书中有对血液系统影响的描述，但影响机制未见文献报道。能检索到的公开发表的有关碳青霉烯类抗菌药物的不良反应主要是神经系统、消化系统和皮肤及其附件[6]。

本文报道的有关亚胺培南-西司他丁致白细胞减少的不良反应可提醒临床医务人员在使用该药后出现上述症状时，应及时分辨是与感染相关，还是发生了不良反应，以便采取措施保证患者安全。