咀嚼刺激调节机体应激神经机制的研究进展

肖 凡， 苏俭生， 韩雯斐

（上海牙组织修复与再生工程技术研究中心，同济大学口腔医学院·附属口腔医院口腔修复教研室，上海 200072）

应激压力下，机体会产生情绪变化、应激激素释放、血压升高、心率加速、骨骼肌肉僵直等生理变化，以及胃溃疡、肾上腺肥大、骨质疏松等病理改变[1-4]。而这一系列变化离不开中枢神经系统的调控：中枢神经系统整合传入信号，集成传出指令，改变机体内环境，产生瞳孔放大、心率加快、激素水平上升、肌紧张等防御性生理体征变化，同时诱发口颌系统的相关生理反应：紧咬牙、咬甲癖、磨牙症、颞下颌关节紊乱等[5-6]。

磨牙症、颞下颌关节紊乱发病机制的研究甚少。本文从神经科学的角度来探讨：①中枢神经系统对应激刺激的反应；②应激状态下中枢神经系统激活咀嚼运动的相关机制；③咀嚼刺激对机体应激状态的调节作用。

1 中枢神经系统对应激刺激的反应

当应激源作用于机体时，首先激活下丘脑-垂体-肾 上 腺 轴 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）和自主神经系统 （the autonomic nervous system，ANS）。自主神经系统对应激刺激迅速做出反应，产生快速生理改变，如呼吸系统兴奋、心率加快、血压升高；而下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可引起糖皮质激素分泌量的增加，调控系统性功能（包括糖代谢、脂代谢、骨代谢）的改变。中枢神经系统参与警觉、情绪、记忆相关的脑区被激活，包括前额叶皮层、杏仁核、海马等前脑区域，并与下丘脑、脑干协同发挥作用，参与应激反应的调控[3,7-8]。

1.1 应激激活下HPA轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴的第1环：下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）与其他脑区存在很多双向的神经输入和输出，这些神经投射有助于调控其激素分泌的水平。下丘脑室旁核分泌大量与应激相关的肽类物质——促肾上腺皮质激素释放激素 （adreno-corticotropic hormone，CRH）。该激素作用于垂体前叶，促使垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）。ACTH作用于肾上腺皮质，其结果是合成并释放糖皮质激素——皮质酮（corticosterone，CORT）。血液循环中的皮质酮再作用到下HPA轴，负反馈调节这一过程[8-9]。

1.2 蓝斑去甲肾上腺素能神经投射与应激反应

蓝斑（locus coeruleus，LC）位于脑桥第四脑室的外侧部，富集去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）能神经元，与机体的觉醒、警惕、记忆等有关[10]。应激激活中枢去甲肾上腺素能系统后，可引起蓝斑中大量去甲肾上腺素能神经元的激活[11]。去甲肾上腺素能神经元到HPA轴的投射，对于调节应激反应极为重要[12]。脑室注射去甲肾上腺素，可引起下丘脑室旁核中CRH释放量增加；反之，去除下丘脑室旁核中的去甲肾上腺素能神经信号输入，致使ACTH和皮质醇对于急性应激的抑制反应减弱，甚至在慢性应激适应性反应中，机体无法产生高浓度的皮质醇[13-14]，提示蓝斑向下丘脑室旁核的神经投射环路在应激反应中起着重要作用。

孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）位于延髓,接受迷走神经、舌咽神经和面神经鼓索的信号传入，主要参与内脏反射，并投射至脑干运动核。孤束核的去甲肾上腺素能神经也投射至室旁核[15]，这一神经环路在压力调节中也扮演着重要角色。

1.3 杏仁核参与应激反应的产生

杏仁核（amygdala）作为中枢神经系统的中心枢纽，与皮层、纹状床核、丘脑、下丘脑、海马、脑干形成复杂的神经投射网络，介导情绪、内分泌、代谢、自主神经、免疫反应的调控[16-19]。

基底外侧杏仁核（the basolateral complex of the amygdala，BLA）接收广泛的皮层和丘脑的输入，其神经信号输出至中央杏仁核、纹状体、前额叶皮层等脑区，参与条件性恐惧的形成[20]。

中央杏仁核 （the central nucleus of the amygdala，CeA）作为杏仁核主要的输出区，表达多种肽类物质，如CRH、脑啡肽、神经降压素，并广泛投射至下丘脑、脑干区域，参与调控情绪反应（如味觉厌恶反应、焦虑恐惧反应）[19,21-22]。中央杏仁核CRH神经元向蓝斑的去甲肾上腺能神经元发出神经投射，并参与应激反应的发生[23]。

1.4 海马与应激反应相关性

海马（hippocampus）由 CA1-CA4 区、齿状回（dentate gyrus，DG）及海马下托（subiculum，Sub）构成，与学习、记忆、空间定位、情绪等有密切联系。孕期及幼年时期的慢性应激可使海马区受损，在后代及成年后产生抑郁样或焦虑样情绪[24-25]。对比应激状态与基础状态下海马的神经元激活量，发现随着应激时间的增长，齿状回中神经元激活量大幅减少，说明海马齿状回对应激的适应性较差[26]。

2 调控咀嚼运动的神经核团

2.1 三叉神经核团与咀嚼

外周感觉信息通过三叉神经感觉支，传入三叉神经感觉核——三叉神经感觉主核（principal trigeminal nucleus，Pr5）、 三 叉 神 经 脊 束 核 （spinal trigeminal nucleus，Sp5）和三叉神经中脑核（mesencephalic trigeminal nucleus，Me5）。 将信号传入至前脑，在感觉皮层、中脑、下丘脑及杏仁核中进行信息的调控，继而传输至存在于小细胞网状核（parvicellular reticular nucleus，PCRt）、 中间细胞网状核（intermediate reticular nucleus，IRt）这些脑干网状结构中的前运动神经元，并进一步将运动指令输出至三叉神经运动核（trigeminal motor nucleus，Mo5）控制咀嚼运动[27-30]。

在口腔颌面部咀嚼肌中，咬肌与其他颌面部肌肉协作共同完成吮吸、咀嚼和发音这些过程。将逆行跨突触标记的伪狂犬病毒 （pseudorabies virus，PRV）注射到咬肌中，在Mo5等三叉神经的周围区域，均可见标记的神经元，同时在 Sp5、Pr5、Me5、P5（peritrigeminal zone）中也可观察到被标记的神经元[31-32]。此外，三叉神经运动神经元还接受蓝斑、蓝斑下核簇、小细胞网状核、中间细胞网状核、孤束核、中缝核的神经输入[32-34]。以上这些结果说明三叉神经的感觉和运动核团接受多个脑干核团的投射，参与咬肌的支配。

2.2 小细胞网状结构与咀嚼

网状结构在口面部感觉和运动的相互协作中发挥重要作用。小细胞网状结构（parvicellular reticular formation，PCRt）中的三叉神经前运动神经元直接接收来自中央杏仁核的投射[31,35-36]。将逆行示踪剂注射到三叉神经运动核团，逆标其上行神经纤维传导，在PCRt中标记到大量神经元；进一步将逆行示踪剂注射到PCRt，在中央杏仁核和后外侧下丘脑（PLH）发现大量标记的神经元[37]。这些结果说明杏仁核等多个核团通过PCRt的神经支配，参与颌骨运动的调节。

3 咀嚼刺激对应激相关中枢系统的潜在影响

应激诱发的咀嚼行为（如磨牙、咬木棍），可预防因应激所致的胸腺、脾脏和肾上腺萎缩，并且可以缓解心跳加速、血压升高，对抗血糖升高以及骨钙流失[38-41]。咀嚼刺激还可以下调应激诱发的磷酸化ERK1/2表达及下丘脑CRH表达[42-43]。更有研究发现，严重的磨牙类咀嚼运动可以诱发心跳过缓，甚至心脏骤停[44]。这些研究证实：咀嚼刺激可以影响内分泌系统和自主神经系统；并且在应激过程中，咀嚼刺激确实起到了拮抗应激反应的效应。我们将总结以往研究，阐述咀嚼刺激缓解应激的潜在机制。

3.1 咀嚼刺激与HPA轴相关的应激反应

Tahara等[45]的研究显示，当受试者处于压力中时，咀嚼和磨牙可以减少唾液中皮质醇的水平。且咀嚼可减轻应激所引发的胃溃疡，显著减少PVH核团中的CRH表达量，降低PVH中因应激而上调的糖分摄取[40,42]。

利用跨突触追踪技术证实PVH中不仅含有交感神经的投射，还接受副交感神经的投射[17,46]。在CeA中过表达CRH，可使PVH中CRH和精氨酸加压素（arginine vasopressin peptide，AVP）浓度增加[47]。PVH中存在向Sp5C的投射，而Sp5C作为感觉核团，可传递伤害性感受信息，调控机体对有害刺激的应激反应[29]。这表明机体在面对应激时，可以通过咀嚼，缓解HPA轴相关的应激反应。

3.2 蓝斑去甲肾上腺素能神经投射与咀嚼刺激

研究表明，投射到三叉神经脊束核极间部（spinal nucleus of the trigeminal，interpolar part；Sp5I）的去甲肾上腺素能神经输入中，大约65%来自于蓝斑和蓝斑下核[34]。应激过程中给予大鼠咀嚼刺激，可降低大鼠血液中去甲肾上腺素浓度，并且去甲肾上腺素浓度的降低程度与咀嚼刺激的时长成正相关[38]。以上提示应激过程的咀嚼刺激可导致蓝斑中去甲肾上腺素能神经元兴奋性降低，进而起到缓解应激反应的作用。

3.3 中央杏仁核主导咀嚼运动

将逆行跨突触标记的伪狂犬病毒（pseudorabies virus,PRV）注射到咬肌中，在病毒感染后的第4天，首先在中央杏仁核(CeA)中标记到感染PRV的神经元；且损毁PCRt后，CeA中感染PRV的神经元数量明显减少[31]。Yasui等[35]利用跨突触逆向和顺向示踪技术，标记到CeA神经投射到三叉上核（supratrigeminal nucleus，Sup5）及 PCRt中，下行纤维传导至Mo5。在应激中给予大鼠物体舐咬，发现咀嚼刺激可减少大鼠杏仁核中去甲肾上腺素的释放。以上研究提示CeA下行投射至PCRt的前运动神经元，继而投射到Mo5的这一环路，对于主导下颌的随意性、节律性及反射性运动，参与应激反应的负反馈调节极为重要。

3.4 咀嚼刺激影响海马相关的学习能力

应激造成的海马认知功能损伤，不仅可以在成年后有所体现，更可以影响到子代。在雌鼠产前期进行束缚应激实验，在幼鼠海马CA1区发现突触免疫反应性降低，水迷宫行为学测试显示幼鼠学习能力下降；而给予母鼠咀嚼刺激后产下的幼鼠，因应激导致的学习能力下降得到了缓解[48]。这些证实了咀嚼刺激可有效干涉产前期应激，影响后代海马的形态，降低应激所致的行为损伤。

综上所述，应激源刺激机体后，激活HPA轴和自主神经系统，释放相关的神经化学物质，使机体产生应激反应，出现生理性甚至病理性的变化，并引发相关的神经环路调节。在口颌系统中，咀嚼则作为机体应对应激的一种调控方式，整合三叉神经核团的感觉核和运动核，以及脑干的网状结构,作用于HPA轴及自主神经系统，协同发挥作用，起到缓解机体应激状态的作用。提示咀嚼刺激可能作为机体应对应激的一种反应，不仅作用于中枢神经系统，而且可以作用于神经内分泌轴；进一步证实了临床上应激刺激所诱发的磨牙症、紧咬牙、咬甲癖和颞下颌关节紊乱，可对应激状态起到一定程度的正性调节的作用。对于咀嚼功能紊乱的治疗,除了调节咬合关系,缓解过度肌紧张，更应该从病因入手,疏解患者心理压力,以期达到更佳的治疗效果。