OSAHS患者的听觉功能研究进展

李熙星 马建刚 崔卫娜

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apneal hypoventilation syndrome,OSAHS) 是指因睡眠时上气道塌陷阻塞所致的呼吸暂停和低通气，同时伴随打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降以及白天嗜睡等病症，导致全身各个系统的病变[1]，其中影响比较明显的包括循环系统、呼吸系统、神经系统及内分泌系统，作为神经系统一部分的听觉系统同样受累。纽约阿尔巴尼医学中心研究人员对1.4万名受试者的研究发现低频和高频听力损失与睡眠呼吸暂停有一定关联[2]，研究还发现，在睡眠当中呼吸暂停次数较多的人较易发生高频听力损失。OSAHS对听觉功能有不同程度的影响，但其机制尚未完全明确，为进一步揭示OSAHS与听功能受损之间的关联性，为预防及改善OSAHS患者听觉受损提供参考，本文对国内外关于OSAHS患者的听觉功能研究进展综述如下。

1 OSAHS患者纯音测听的变化

纯音测听是临床上最常用的听力检测方法，主要包括常频和扩展高频听阈测试，常频频率范围为0.125～8 kHz，高于8 kHz称为扩展高频。华娜等[3]研究显示，OSAHS组62耳和正常对照组 40耳的纯音听阈测试结果相比较，两组常频0.125～4 kHz各频率气、骨导听阈均无显著差异，而OSAHS组扩展高频8～16 kHz各频率听阈明显高于正常对照组。曹永茂等[4]对不同年龄段OSAHS组及相应年龄段的正常对照组行纯音听阈检测，结果显示OSAHS组常频和高频听阈均比对照组同龄人高。孔峰等[5]检测OSAHS患者的常频纯音听阈，未发现听阈有显著提高；而刘莉等[6]对OSAHS患者行纯音测听发现患者4～8 kHz纯音听阈提高。众多研究都提示OSAHS患者的低氧及高碳酸血症对听力的损伤是从高频开始的，有研究表明耳蜗血管纹内含有大量的Na+-K+-ATP酶，从蜗底到蜗顶活性递减，且毛细胞分布从蜗底到蜗顶逐渐变密，蜗底的听功能储备相对较弱，所以缺氧导致该酶活性下降时对蜗底的影响较大[7]，因此，当OSAHS患者长期慢性缺氧损伤耳蜗功能时，高频听阈比常频听阈更易受低氧的影响，表现为阈值增高，随着缺氧时间的延长以及耳蜗损伤的加重，逐渐累及常频听阈；可见，扩展高频测听可以早期发现听力变化[8]。

2 OSAHS患者耳声发射的变化

耳声发射(otoacoustic emissoion，OAE)作为一种临床常用的听力学检测手段，具有客观、快速、无创等优点，直接反映听觉传导通路中耳蜗毛细胞的功能。龙顺波等[9]对20例重度OSAHS患者的瞬态诱发性耳声发射(TEOAE)及畸变产物耳声发射(DPOAE)检测结果表明，OSAHS患者DPOAE反应幅值下降，TEOAE检出率降低，提示长期反复的慢性缺氧对其耳蜗功能造成了损害，耳声发射能够早期发现其异常。韩浩伦等[10]对60例重度OSAHS患者及正常对照组行DPOAE及纯音测听检查，发现重度OSAHS患者纯音听阈正常，但DPOAE0.75～8 kHz各频率反应幅值较正常对照组明显降低，且DPOAE反应幅值与血氧饱和度降低及呼吸紊乱指数有显著的相关性；这可能与OSAHS患者反复缺氧导致外毛细胞排列紊乱、数量减少或缺失有关；许险艳等[11]也通过研究证实了缺血缺氧与毛细胞丢失程度之间存在量效关系，缺血缺氧越严重，毛细胞丢失越严重。Telischi等[12]通过动物实验发现，耳声发射相比听性脑干反应(ABR)能更早的反映缺氧对耳蜗功能的损害，同样，耳声发射比纯音听阈检查更为灵敏；Casale等[13]发现重度OSAHS患者的TEOAE波形重复率、信噪比以及畸变产物耳声发射的幅值均较正常对照组降低；耳声发射幅值和检出率的降低可能与耳蜗毛细胞对血氧变化的高度敏感性相关。

3 OSAHS患者ABR的变化

由于呼吸调节中枢和听觉传导通路同处于脑干，因此，众多学者用ABR来研究OSAHS患者的听功能，尽管结论不完全一致，但多数学者研究发现OSAHS对ABR各波的潜伏期及波间期均有不同程度的影响。Muchnik等[14]将79例OSAHS患者按AI分为轻、中、重三组，对其行ABR测试，发现三组患者的波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潜伏期以及中、重度患者Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波间期均延长，且有统计学差异。同样，皮丽宏等[15]的研究发现正常对照组ABR各波潜伏期及波间期与轻、中度OSAHS患者的差异无统计学意义(P>0.05)，但重度OSAHS患者ABR波Ⅰ、Ⅴ潜伏期延长，Ⅲ-Ⅴ波间期延长，较正常对照组延长大于0.3 ms，差异有统计学意义(P<0.05)。听觉传导通路的中继核与呼吸调节中枢同处于脑干，是上述异常发生的解剖学基础，OSAHS患者因睡眠呼吸紊乱可引起低氧血症及高碳酸血症，从而阻碍了听觉传导通路的神经递质合成，是导致ABR表现异常的病理生理学基础。文献报道OSAHS通过影响脑干局部的氧及能量供应，从而延迟上橄榄核到下丘脑的听觉传导系统的兴奋传递[16]，使Ⅲ-Ⅴ波间期延长。同样李熙星等[17]的研究显示，重度OSAHS患者波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潜伏期及Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波间期均延长(P<0.05)，Ⅰ-Ⅲ波间期无统计学差异(P>0.05)，分析其原因，认为OSAHS患者长期反复的慢性低氧、血液粘度及血流速度改变，引起耳蜗、听觉传导通路及听觉中枢的功能受损，可延迟整个听觉传导通路的兴奋传递，从而表现为ABR 波Ⅰ、Ⅲ 、Ⅴ潜伏期延长，Ⅰ-Ⅴ波间期延长；该研究显示OSAHS患者ABR Ⅲ-Ⅴ波间期延长，而Ⅰ-Ⅲ波间期无显著延长，考虑脑干不同部位对缺氧的敏感度存在差异，自蜗神经至上橄榄核段可能对低氧的敏感度相对低，或对低氧的耐受力相对好。同样，金满意等[18]对不同严重程度OSAHS患者的ABR分析得出结论：OSAHS患者夜间缺氧对听觉传导通路外周及中枢均有影响,早中期以耳蜗听神经段为主,晚期以上橄榄核至四叠体下丘核段为主，而脑干耳蜗核至上橄榄核之间对缺氧相对耐受。

4 OSAHS导致听力损失的可能机制

首先，OSAHS的主要病理生理表现是慢性间歇性低氧，而内耳以及脑干听觉传导系统均高度依赖于血氧的供应。诸多研究表明机体局部缺血、缺氧是引起耳蜗功能受损的主要原因之一[19]，并且可加重其它原因导致的耳蜗损伤[20]。Lanfranchi等[21]提出长期患OSAHS的患者在清醒状态下，其基础脑血管血流速度(尤其是大脑中动脉、椎-基底动脉)较正常人低。黄铁群等[22]研究重度OSAHS患者全血黏度，显示OSAHS患者全血粘稠度较正常人明显升高，血流速度减慢，可造成耳蜗微循环淤滞。因此，血液流变学的改变，血液粘稠度的增加，加上内耳微血管的特点必然导致耳蜗缺血、缺氧。

部分学者认为 OSAHS患者听觉传导功能受损可能与其周期性缺氧/复氧导致组织间歇性缺氧、氧化应激、血管内皮功能障碍以及激活的炎症级联反应有关。氧化应激学说认为在氧化应激过程中产生了大量的活性氧，其可通过直接化学作用破坏细胞结构或干扰经信号分子启动靶基因转录表达等多种方式造成内耳器官血管内皮细胞损伤[23]；炎性反应学说认为反复的低氧血症诱导了TNF-a、IL-2、IL-6等多种炎性因子增加，导致细胞间黏附分子过表达，并与促炎性因子共同增强了炎性反应，进而加重了血管内皮的损伤[24]；低氧破坏神经滋养血管，从而引起外周神经受损，Dziewas等[25]认为反复的间歇低氧可能也是外周感觉神经损伤的一个危险因素，并且发现OSAHS患者经过治疗改善低氧后，症状可以改善[26]。

其次，缺氧可导致耳蜗对噪声的敏感性上升，因噪声引起OSAHS患者继发性感音性听力损伤也有一定的可能性[27，28]。

再次，随着近年来研究的进一步深入，OSAHS对中耳功能的影响也逐渐被重视；OSAHS对儿童和成人患者的中耳功能均可产生不良影响，严重时可导致患者听力减退，具体的致病机理如下：一方面，OSAHS患者睡眠时由于胸腔和食管内负压导致胃食管反流，反流物中的胃蛋白酶可破坏咽鼓管表面活性物质，导致咽鼓管开放不全，中耳腔内空气吸收而形成鼓室负压[29～32]。Ravicz等[33]通过动物实验发现中耳压力改变通过圆窗和卵圆窗传入内耳，而内耳内的液体不可压缩，因此内耳压力几乎和中耳内气压相等；研究发现内耳静脉或毛细血管的郁滞可导致迷路内压力改变，而内耳的静脉又和易受中耳气压变化影响的中耳静脉相通[34]，同时当中耳负压时可使鼓膜内陷，听骨链内移，导致内耳压力上升，由于膜迷路各间隙有限的容积和弹性，突然升高的外淋巴压可挤压周围组织造成机械损伤；因此，这些压力变化会造成内耳组织损伤，其损害主要发生在膜迷路，出现外淋巴腔出血、毛细胞破坏等组织学改变[34]。另一方面，有学者提出OSAHS患者接受持续气道正压通气(CPAP)治疗时，嘱患者吞咽以开放咽鼓管后，测得其中耳腔内的压力平均值远远超过了正常水平；因此，OSAHS患者接受CPAP治疗的同时，随着睡眠过程中发生自主吞咽时咽鼓管口开放，其中耳腔内的压力也将长期处于较高水平，这种压力改变可以影响镫骨肌反射的灵敏度，同时降低中耳的自我保护功能[35，36]。

综上所述，OSAHS可通过影响中耳及内耳的功能导致听觉功能受损，可能早于OSAHS引起的全身其它各系统功能损害。多种听功能检测手段可尽早发现OSAHS患者的听觉系统受损，及早发现OSAHS患者听功能异常有利于对其尽早干预，避免或延缓其听觉功能的损伤。目前已有研究表明，通过对OSAHS患者进行医学干预，随着中耳及内耳功能的改善，部分耳蜗功能得到提升，患者听功能有所提高[16,17,37]；但关于耳蜗功能能否随着缺氧恢复时间的延长而逐步好转，尚需要进一步追踪调查；因此，有必要对OSAHS患者听功能与病情的发展及转归之间的关系进行更详尽的探讨和研究，进一步揭示OSAHS与听功能损害之间的关联性，为预防及改善OSAHS患者听功能损伤提供参考。