临床医学认识方法的完善与中西医学辨证与辨病相结合

罗超应，罗磐真，王贵波，李锦宇，潘 虎（中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/甘肃省中兽药工程技术研究中心，甘肃 兰州 730050；西安市鄠邑区中医医院，陕西 西安 70300）

人类基因组计划（Human Genome Project）完成15年后，人们把基因组变异与疾病风险相关联，其公开的结果数以千计，有关信息被期望作为精准医疗的基础。然而，从现在的情况来看，基因组的致病性变异信息往往是不可靠的，一般不能提供一个定量的疾病风险度量[1-4]。无独有偶，据统计美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）1990年前每年批准的新药不少于50个，到2002年却逐渐减少到不足20个；而这是在产业不断地合并与获得巨额支持的情况下发生的，且这种令人担忧的趋势并没有多大改善[5]。从2001年到2010年，美国FDA共批准了222种新药（183种化药和39种生物制剂），在平均11.7年的随访期内（四分位距，8.7～13.8年），发生了123起上市新药安全性事件（3起撤销药物，61起警告与59起安全通报），共涉及71个新药，占新药总数32%；尤其是在生物制品、精神病治疗药物、加速批准与接近监管期限批准的制剂中更为多发[6]。即为何临床医学效果愈来愈多地发生了与基础研究结果相脱节的问题，而使其面临着愈来愈严峻的挑战呢？笔者以为，这主要是由于随着临床上慢性复杂性病证日益增多，疾病发生、发展与转归既不像以往急性病证那样，是由一种简单而又突出的主要病因所决定，其他因素都因为相对太弱而完全可以忽略不计，而是由多个不容忽视因素的动态复杂相互作用所决定的；也不像基础实验研究那样，可以对实验条件进行人工控制，只对某一种特定的因素进行观察与研究，从而使传统科学“单因素线性分析与处理”的认识方法不能对其进行准确认识、把握与处理。要解决这一问题，我们需要有一个“多因素非线性分析与处理”的认识方法；而复杂性科学的“初始条件”理论与中西医学辨证与辨病相结合，也许能为我们提供一个这样的思路与方法。在此就有关问题作一探讨，不妥之处还望不吝赐教。

1 特异性防治认识方法的不足及其所面临的挑战

现代生物医学通过实验条件控制与临床大样本数据统计分析，实现了对疾病特定病因病理的特异性认识、分析与处理，不仅使其在疾病的特异性防治中取得了巨大的成功，而且也使其得到了飞速的发展。然而，由于疾病的发生不仅是由特定病因所决定的，还与机体、环境等因素密切相关；临床实际中并不像实验室中那样可以进行人为的条件控制，而是不确定性地存在着这样或那样的干扰性因素；研究报告可以通过统计分析对群体进行均质化处理，但疾病却是在一个个个体上发生的；尤其是随着慢性复杂性病证的日益增多，不仅使疾病发生的复杂性与个体化日趋突出，而且也使以往行之有效的特异性防治认识与处理方法，面临着愈来愈严峻的考验与挑战。一方面，由于新病原不断产生，旧病原变异性、耐药性与机体免疫抑制等现象的日趋增加，使已有的抗生素与疫苗临床疗效变差，使用寿命缩短；另一方面，也使新的抗生素与疫苗研发日益困难。

1.1 抗生素特异性治疗所面临的挑战

抗生素药效学研究发现，抗生素的作用无论多么强大，最后杀灭和彻底清除微生物还有赖于机体健全的免疫功能。机体免疫功能状态良好，抗生素选择适当，可迅速、彻底地杀灭、清除病原微生物；反之，机体免疫功能低下，抗生素无论如何有用，也难以彻底杀灭并清除病原微生物。脓肿形成、抑制抗生素的物质产生，或者在实验室条件下没有表现出来，但在动物活体中产生的毒素等，使实验室药敏试验结果与临床疗效愈来愈多地不相关[7]。据此有人提出了“使用抗生素治疗感染性疾病时，必须注意综合治疗，处理好抗生素、病原体与患者机体三者的关系，尤其是要改善机体状况，增强免疫力，充分调动机体的能动性，才能使抗生素更好地发挥作用”[8]。然而，由于传统科学“单因素线性分析与处理”的认识方法与习惯，使多少人还是摆脱不了药敏试验结果这一简单化的抗生素使用“黄金标准”；还是固守“病原微生物感染是感染性疾病发生的主要原因，抗生素就是抗菌杀菌的”等简单化观念，忽视感染性疾病发生与防治中的其他因素影响，忽视抗生素诱导细菌产生耐药性及其频繁使用还有可能引起机体免疫抑制等副作用的特点，错误地把抗生素广泛地用于人畜感染性疾病的预防，造成了“无病时滥用，一旦有病却无药可用”的窘境日益增多。另一方面，还会造成临床疗效的不稳定，给人们带来严重的错觉，诱导人们错误地试图通过加大用药剂量与延长用药时间来达到治愈疾病的目的。结果，一方面适得其反，导致抗生素等药物的滥用与病原耐药性日趋严重，而其疾病的临床疗效却并不见得能够提高，形成一个恶性循环，不仅使已有药物临床疗效变差，临床使用寿命愈来愈短，而且也使新药开发愈加困难。而另一方面，尽管有关专家一再呼吁，各国政府也一再发布限控令，而抗生素等药物的滥用现象依旧，甚或是愈演愈烈[9]。

1.2 疫苗开发与应用所面临的挑战

由于病原弱免疫原性、混合感染、机体免疫抑制等因素，不仅使新疫苗研发愈发困难，而且也使已有疫苗的临床抗体效价与实验室结果不相一致的情况愈来愈多，使有些疾病的预防变得愈来愈难[10]。多年来美国疾病控制和预防中心（CDC）一直建议，如果可能的话在流感病毒开始传播之前，在每年的10月底前接种流感疫苗。然而，9岁及以上年龄的美国人接种甲型流感H3N2和乙型流感疫苗后，免疫效果每个月下降约7%；甲型H1N1疫苗接种后每月下降6%～11%。流感检测阳性的可能性，在接种疫苗42～69 d的人中，比在接种疫苗14～41 d的人中要高32%；接种疫苗后每增加28 d就增加约16%，免疫154 d 后的人是接受免疫14～41 d的人的两倍。研究表明，流感疫苗效力下降在老年人中最强，他们比年轻、健康的成年人更容易出现并发症。而另一方面，在过去18年里，不包括2009—2010年的大流行季节，美国每年的流感季节通常是从12月或1月初开始，但其中3年却是从12月初开始的，再过3年又开始于1月的第三周或其以后；流感季节平均持续时间为13周，而有些可长达17周[11]。从而不仅给流感疫苗的应用提出了更高的要求，而且也给其应用带来了严峻挑战。美国明尼苏达大学传染病研究和政策中心主任奥斯特霍尔姆博士，在一本作为应对新出现传染病威胁的指南《最致命的敌人：我们与致命性细菌的战争》（Deadliest Enemy:Our War Against Killer Germs）中说：“在这里，失败不是一种选择。[12]”

1.3 只有基因是不够的

今天的基因组技术可以对人体基因组进行常规的扫描，以探讨其任何紊乱的遗传学改变，有2 000种以上的单基因疾病已经通过这种方法得到阐明。然而，尽管剩余的2 000余种孟德尔疾病的遗传学改变似乎唾手可得，人们也已做了很多努力，但在普通病、慢性病与复杂性疾病中要获得类似的理解，却已经令人失望[13]。人类基因组大约有21 000个不同蛋白质编码，而其近一半的功能只能靠猜测来获得。即使我们知道某一种特定蛋白质的准确功能与结构，把其导入常常具有极其复杂相互作用的细胞后，就像药物治疗一样，其结果很难预料。对此Science指出：基因组生物学的教训很清楚，基因及其产品几乎从不单独起作用，而是在与其他基因、蛋白质及其环境背景相互作用的网络中发挥作用的[14]。针对怀疑疾病的遗传基础时，愈来愈多的基因组和外显子测序评价并没有为临床提供足够的特异性，来指导单个基因测试或基因面板测试的选择，有专家指出：临床医生必须了解如何在多个信息来源的背景下解释测序结果，以便就患者护理作出最佳决定[4]。

1.4 医学模式转变的困惑

美国学者Engel[15]1977年提出“生物—心理—社会医学模式”（bio-psycho-social model），其初衷是为了避免医学过分强调生物学作用，欲为医学提供一种对疾病认识更整体化的分析方法。然而，当其作为一个模式进行教学与推荐使用时，在人们试图将患者的抑郁性紊乱症状与临床病史划归是生物学还是心理学范畴时，却常常表现出了不知所措的迷茫[16]。其次，继Engel之后，1998年Pauli和White提出了“躯体—心理—社会—文化模式”（somato-psycho-socio-cultural model），2003年李恩与薛智权提出了“生物—自然—社会—心理—个体医学模式”，2009年Tavakoli提出了“生物—心理—社会—文化—地理—精神模式”（biopsycho-socio-culturo-geoethnic-spiritual model），等等。即由于经验体会的不同，各医学模式所罗列的因素并不相同，这不仅说明了临床实际中各种因素及其相互作用的复杂性与动态变化性，单一因素分析的再多也难与实际情况完全相符；而且由于多因素相互作用还具有“整体并不等于部分之和”等非线性特点，使西医学习惯的“单因素线性分析”无法完成对多因素相互作用的准确认识、把握与处理，从而使西医学在慢性复杂性疾病的认识与防治中所面临的挑战日趋增多且严峻[17]。

2 从辨证施治到复杂性科学“初始条件”说

2.1 辨证施治认识的“多因素非线性分析与处理”特点

辨证施治是中医学的最大特色与优势，其本质是状态分析与处理。由于证候状态是一个多因素的作用结果，不可能与某一种或几种因素或组织器官发生固定的相互联系，使得中医学千百年来既没有建立病原体等特异性病因诊断方法，也没有筛选与开发出疫苗与抗生素等特异性治疗药物与方法，而常常被认为不科学而被忽视；但从认识方法的角度来看，它可以通过对证候状态的认识与把握，把疾病发生过程中的不断变化的多因素相互作用转化为许多个证候状态的分析与处理，从而解决了临床实际中各种因素不断变化的“动”与研究分析需要对象相对要“静”的矛盾，使认识与把握疾病发生及其防治中的“多因素综合作用”规律——辨证施治规律成为可能[18]。同时，由于中医学辨证施治处方是根据君臣佐使理论将其组成为一个整体来使用，不同于西医学的复方是针对不同病因病理而设的一个药物大拼盘，不仅使其与西医学“单因素分析与处理”的辨病防治规律有很大的不同，而且更具有复杂性科学的“非线性作用”特点[19]。如中医学辨证施治不仅在理论上强调“要因人、因时与因地制宜”，而且针对不同证候的不同处方、不同配伍、不同炮制与煎煮方法中的药物用量，会有巨大的差别，附子用量差异可达2 000倍（每人0.3～600 g/d）。这不仅与西医学的用药有很大不同，而且也是用现代药理毒理学研究所不能认识与解释得通的；但从复杂性科学的“初始条件”理论来说，不仅是科学的，而且更是不容忽视的[20]。

2.2 辨证与辨病认识的相互补充性

根据现代研究，中医药抗菌抗病毒的最小有效浓度大都太高，几乎都可以被判为“无效药物”；但临床实践证明，中西医学辨证与辨病相结合不仅能够弥补中西医学“有病无证可辨”与“有证无病可识”之不足，而且还能显著地提高与改善中西药物的临床疗效。虽然已知通过不同途径或环节对机体免疫功能具有增强或双向调节作用的中药达200余种，其中既有多种补益类药物，也包括多种清热解毒、清热利湿、活血化瘀、利水等类的中药及其复方药物，似乎所有的中药都有增强或双向调节机体免疫功能的作用；但不加辨证地应用于临床却并不一定有效，还有可能引发临床毒副反应[21]。王今达等将中医学“四证四法”（活血化瘀法治疗血瘀证、清热解毒法治疗毒热证、扶正固本法治疗急性虚证、通里攻下法治疗腑气不通证）与西医学抗感染相结合治疗多器官功能障碍综合征，显著地提高了临床疗效，降低了病死率，无疑是我国中西医学结合研究的一项重大成果；但在后来却演变为“菌毒并治或菌毒炎并治”一法，其中药也为“血必净”一药，不仅临床疗效优势变得不怎么明显了，而且也使其作为一种模式推广具有很大的局限性。还有日本小柴胡汤事件与比利时马兜铃酸事件等，都是因为忽视中医学辨证施治，只辨病不辨证而引发了临床毒副反应[22]，不仅说明了辨证与辨病认识的优势互补性，而且也说明了辨证认识的不可替代性。

2.3 西药的非线性作用特点

不仅是抗生素的临床疗效要受机体免疫状态、内毒素形成与脓肿等因素的影响，而且广泛存在的生物钟现象、药物的过敏与耐受等现象，不仅说明了西药实际上也存在着非线性作用的特点，而且机体在临床实际中的各种因素相互作用与变化所形成的不同“初始条件”也不容忽视。只是由于传统科学“单因素线性分析与处理”的习惯使然，人们在临床实际中常常忽视或无法准确对其进行整合认识、把握与处理，而对大多数药物的临床使用都是依据患者体重进行计算的。从而使其看起来很精确，而实际上却存在着较大的不确定性与误差。

2.4 补充与整合医学日受重视

癌症是全球主要的公共卫生问题，也是美国第二大死因。2012年，全世界估计有1 410万例癌症病例，美国预计到2035年会增加到2 400万例，2018年新发癌症病例总数为1 735 350例，相当于每天有4 700例新增癌症患者。尽管传统的癌症治疗方法大大降低了与癌症相关的死亡率，但这些治疗往往会产生不良影响，对患者的生活质量产生负面影响。因此，许多癌症患者希望配合补充和整合医学（complementary and integrative medicine, CIM）来改善其整体健康状况。据估计，高达88%的癌症患者使用了某种形式的CIM，使其在北美、欧洲、中东与亚洲正成为肿瘤学护理的一个日益流行和明显的组成部分[23]。

3 转变科学观念，促进临床医学认识方法的进一步发展与完善

在传统科学观念主导下，人们习惯于重视疾病的特异性防治，虽然在急性病症的防治中取得了巨大的成功与飞速发展，但随着慢性复杂性病证的日益增多，由于临床实际中的各种干扰性因素的动态变化与复杂相互作用变得愈来愈不容忽视，使“单因素线性分析与处理”的认识方法面临着愈来愈严峻的挑战，从而使以往人们习惯使用的疾病特异性防治的临床疗效是愈来愈差。这一点从复杂性科学的“初始条件”理论来看，更容易得到我们的理解与重视。这是其一。

其二，中医学辨证施治的“状态分析与处理”，其实质上是一种“多因素非线性分析与处理”的认识方法，具有弥补西医学“单因素线性分析与处理”之不足；但在传统科学观念的主导下，辨证施治往往被认为不科学而不被重视。因此，转变科学观念，以复杂性科学为指导，正确认识与处理中西医学关系，以促进它们的优势互补与相互结合。

其三，正确认识与处理中西医学认识方法的优势与不足，加强辨证与辨病相结合研究与应用，以实现复杂性科学所强调的对疾病认识与处理既要重视物质或因素本身的作用，也不忽视对其作用“初始条件”的认识、把握与处理，从而完善临床医学的认识方法，提高对疾病认识、把握与处理的准确性与全面性。

其四，无论是西药还是中药，其临床疗效与毒副反应不仅与其药物本身有关，而且也与其使用的方法与条件具有密切关系。从已有的研究认识结果来看，当前中西药物临床毒副反应的发生，很大程度上都与不合理滥用有关[9,20,24]。因此，应该更加重视对药物的临床合理应用研究，以促进正确认识与更好解决中西药物的临床毒副反应等问题；而中西医学辨证与辨病相结合不仅在以往的临床实践中得到了广泛的验证，而且在认识方法上具有很强的互补性，应该引起我们足够的重视。

其五，从认识方法的角度来说，西医学辨病防治的“单因素线性分析与处理”具有特异性强的特点，但有待于进一步的综合与完善；而中医学辨证施治的“状态分析与处理”是一种“多因素非线性分析与处理”的综合认识，是前者的进一步发展与完善，但它必须以前者为基础，否则就成了“无源之水，无本之木”[25]。即由于中西医学是各有特色与优势，以往所进行的“中药西药化”或“西药中药化”研究，虽然都取得了一定的成果，但都还存在着明显的不足[26]。那么，我们就应该转变科学观念，以复杂性科学为指导，在二者认识方法上相互结合与完善的基础上，实现二者在药物与应用上的结合，以取长补短与相互完善。