潜在的神经侵袭特性可能是新型冠状病毒肺炎患者呼吸窘迫的原因之一

李艳超，白万柱，端川勉（吉林大学白求恩医学部基础医学院人体组织学与胚胎学系，吉林 长春 00；中国中医科学院针灸研究所，北京 00700；日本独立行政法人理化学研究所，日本 琦玉 5-098）

冠状病毒是一种具有被膜的单股正链RNA病毒，广泛存在于人类、哺乳动物和鸟类宿主当中，可以引起呼吸、消化以及神经系统疾病[1]。大多数人类冠状病毒，如hCoV-229E、OC43、NL63和HKU1，只会引起轻微的呼吸道症状，但是自从严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome corona virus, MERSCoV）出现以后，冠状病毒的致死潜力已经引起了世界范围的关注[2]。

MERS-CoV在某些国家和地区依然肆虐的同时，2019年12月另外一种高致病性冠状病毒（SARSCoV-2，以前称为2019-nCoV）出现在了中国武汉，并引起了大范围流行性重症肺炎——新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）。基因组分析表明SARS-CoV-2与MERS-CoV和SARS-CoV同属β冠状病毒，并且与SARS-CoV-Tor2和蝙蝠SARS样冠状病毒WIV1具有高度同源性[3]。SARS-CoV-2引起的重症肺炎与SARS-CoV和MERS-CoV的发病机制十分相似[4]，已经有证据表明SARS-CoV-2进入宿主的细胞受体也与SARS-CoV相同[5-6]。

众所周知，大多数冠状病毒具有相似的结构和感染途径[7-8]，因此我们可以从冠状病毒已知的感染机制推测SARS-CoV-2的感染特性。由于许多证据表明神经侵袭特性是β冠状病毒的一个共同特征[1,9-12]，我们推测SARS-CoV-2也会像它的同类病毒一样侵入神经系统并引起中枢性呼吸系统衰竭。

1 COVID-19的临床特点

SARS-CoV-2引起的急性高致死性肺炎，其临床症状与SARS和MERS相似[2,13]。影像学检查显示，大多数发烧、干咳和呼吸困难的患者胸部CT扫描会出现双侧磨玻璃样改变[14]。然而与SARS不同的是，COVID-19患者无明显的上呼吸道症状和体征，提示SARS-CoV-2的靶细胞很可能位于下呼吸道[2]。

武汉当地医院第一手临床数据显示[2,14-15]，COVID-19发病初期的常见症状是发热（83%～99%）和干咳（59.4%～82%），且后续还会出现最典型的症状——呼吸窘迫（约55%），呼吸困难的患者中有一半以上需要重症监护。重症监护中46%和65%的患者在短时间内病情急剧恶化并死于呼吸衰竭。需要重症监护的患者当中有11.1%需要高流量氧治疗，41.7%需要无创通气，还有47.2%需要创伤性机械通气[15]。这些数据表明大多数（约89%）重症患者无法自主呼吸。据一名幸存者（武汉大学医学研究生，24岁）的主诉，她在重症监护期间必须保持清醒并且有意识地进行呼吸。她意识到如果睡着，可能会因为无法自主呼吸而导致死亡。遗憾的是，到目前为止尚无病理报告检测COVID-19引起的呼吸衰竭是否与呼吸中枢损伤有关。

2 SARS-CoV-2潜在的神经侵袭特性

冠状病毒感染并非局限于呼吸道，它们还能侵入神经系统引起神经性疾病。现有数据表明，几乎所有β病毒都具有神经侵袭潜能，例如SARS-CoV[1]、MERSCoV[11]、HCoV-229E[16]、HCoV-OC43[12]、小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus，MHV）[17]以及猪凝血性脑脊髓炎病毒（porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus，HEV）[10,18-19]。

SARS-CoV和MERS-CoV的神经侵袭特性近年来得到了广泛的验证[1,11]，研究人员在患者和实验动物的脑内已经检测到SARS-CoV和 MERS-CoV病毒颗粒[1,11,20]。SARS-CoV侵入鼻腔后很快进入嗅球，并传递到一级、二级、甚至更远的神经元[11]。

像SARS-CoV一样，SARS-CoV-2也能通过血管紧张素转换酶II（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）入侵宿主细胞[5-6]。在呼吸道中，ACE2广泛表达于肺泡、气管、支气管、支气管腺、以及单核细胞和巨噬细胞的细胞膜上[4]。值得强调的是，ACE2也广泛存在于大脑神经元的细胞膜上[21-22], 这表明SARS-CoV-2很可能也具有神经侵袭能力。研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV不仅能够利用胞吞途径进入宿主细胞，而且还能利用胞吐方式从宿主细胞中释放出来[4,23]。SARS-CoV的Spike蛋白与ACE2结合引起病毒与细胞膜融合，病毒正链RNA基因组随后释放到细胞质中，借助宿主细胞的合成机器来复制后代。SARS-CoV-2既然与SARS-CoV具有相同的受体，它们的感染机制很可能也相同。

许多实验数据表明，冠状病毒的神经侵袭性是通过跨突触传播形式实现的。目前研究比较清楚的冠状病毒是HEV和禽流感病毒（AIV）。HEV67N是第一个被发现能够侵入猪脑的冠状病毒，它与人冠状病毒HCoV-OC43的同源序列高达91%以上[11,24-25]。HEV67N侵入小猪鼻黏膜、扁桃体、肺和小肠之后，通过周围神经逆向转运到控制消化道蠕动的延髓神经元，进而破坏这些神经元引起呕吐等症状[18-19]。我们曾经通过电子显微镜技术检测了HEV67N在中枢神经系统的传播方式，发现HEV67N可以通过Clathrin介导的内吞/胞吐形式在突触前后实现跨突触传播[10]。

传染性禽流感病毒在神经之间的传递方式也是如此[26-27]，禽流感病毒经鼻腔接种小鼠后除了引起支气管炎或肺炎外，还会进入脑干引起神经系统感染[27]。脑干受累区域主要是孤束核和疑核。孤束核接受呼吸道和肺内化学和机械感受器传来的感觉神经纤维[28-30],孤束核和疑核的传出神经纤维主要支配呼吸道平滑肌、气管腺以及肺内血管等。这些神经解剖联系暗示冠状病毒从肺和呼吸道传入脑干后，能够破坏延髓神经元引起中枢性呼吸衰竭[27]。

综上所述，神经侵袭性是冠状病毒的一个共同特性，因此亟需证实SARS-CoV-2引起的呼吸衰竭是否与中枢神经损伤有关。流行病学调查显示，COVID-19患者从出现症状到呼吸困难的平均时间为5 d，到入院的平均时间为7 d，到重症监护的平均时间为8 d[15]。这一潜伏期足够病毒从外周侵入脑干并破坏中枢神经元。事实上，一些COVID-19患者的确出现了头痛（约8%）、恶心和呕吐（约1%）等神经症状。

3 认识SARS-CoV-2的神经侵袭潜能的重要性

作为一种新型肺炎，COVID-19目前尚无有效的治疗手段，因此认识SARS-CoV-2可能的神经侵袭特性对预防和治疗COVID-19引起的呼吸衰竭具有重要的指导意义。

如果患者的呼吸衰竭确实与SARS-CoV-2神经侵袭特性有关，那么佩戴口罩无疑是预防呼吸窘迫的最有效措施。同时，我们也可以解释为什么一些患者容易发生呼吸衰竭，而另一些患者却没有呼吸衰竭。由于首次接触SARS-CoV-2，武汉大多数患者很有可能没有任何防护措施，因此经呼吸道感染的患者数量远远超过中国其他城市。

鉴于SARS-CoV-2潜在的神经侵袭特性，患者一旦确诊应尽早采用呼吸道吸入抗病毒药物阻断病毒进入神经系统。对于出现呼吸窘迫的患者，最好采用能够穿过血脑屏障的有效抗病毒药物来抑制病毒在神经系统内的复制。由于冠状病毒隐藏在免疫系统不易到达的神经元内，即使患者已经从急性感染中恢复，也无法保证他们体内的病毒已经完全清除。目前已经有证据表明，COVID-19患者在恢复期内仍然可以检测到病毒的存在[31]。