药物注射治疗良性前列腺增生的研究进展

冯煜然，韦 琳，赵 诣，周科宇，朱 梅

（昆明医科大学第一附属医院超声科，云南昆明 650032）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH） 是中老年男性的高发病，是引起下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS） 的常见原因，包括储尿、排尿和尿后症状，严重影响生活质量。我国约62.5%的男性发生过不止一次LUTS，患病率随年龄增长而升高[1]，50 岁以上的男性发病率约50%，70 岁以上约75%，80 岁以上约90%[2]。目前经尿道前列腺电切术（transurethral resection of the prostate，TURP） 是治疗BPH 最常见的手术，但存在尿失禁、逆行射精、勃起障碍等[3]并发症，对于年龄较大或合并多项全身疾病的患者而言风险较大。加之，全身麻醉风险高，接受了全麻外科手术的老年患者在术后认知功能下降或痴呆的发生率更高[4]。因而，寻找创伤小、疗效好、恢复快的前列腺微创治疗方式成为了近年研究的热点。

前列腺内注射药物是BPH 微创治疗的手段之一，近年来受到人们越来越多的认可。将药物直接注射入前列腺内特定部位，前列腺细胞的凋亡、死亡使前列腺组织减小，从而改善LUTS。自1909 年Viceroy 在前列腺内注射石炭酸、甘油、冰醋酸等混合物改善LUTS 以来，国内外学者开发了多种药物注射于增生的前列腺中，取得了较好的疗效。其中使用时间较久、疗效肯定的传统药物包括乙醇、肉毒素A 等，近年来开发使用的新型药物有PRX302、FT，本文就几种前列腺内注射药物的微创治疗进行综述。

1 传统药物

1.1 乙醇

前列腺内注射乙醇的作用机制为通过炎症反应、蛋白变性引起前列腺细胞凝固性坏死，破坏前列腺的腺上皮和基底膜，导致凝血和纤维蛋白样坏死，前列腺神经细胞和神经纤维溶解，达到前列腺组织消融和萎缩的目的[5-6]。1988 年，Littrup 首次在犬前列腺组织内注射无水乙醇，前列腺内发现出血坏死灶[7]。后来Goya 将前列腺内乙醇注射用于BPH 患者，发现患者的梗阻症状出现明显改善[8]。

前列腺内注射乙醇可经尿道、经直肠或经会阴三种途径进行。在大多数研究中，首选的给药途径是经尿道给药，因其在安全性和有效性上更加突出[9]。但Larson 的研究指出三种给药途径的临床结果没有差异[10]。Mehmet 的1 a 术后随访显示，77.8%的患者前列腺内注射乙醇治疗成功[11]。El-Husseiny 对56 例因合并全身多发疾病而无法接受全麻外科手术，转而采用前列腺内注射乙醇治疗的BPH 患者进行了54 个月的随访。手术过程采用经直肠超声引导下，在前列腺周围行局部利多卡因凝胶麻醉。发现在54 个月内，此种方法安全性高，前列腺体积（prostate volume，Pvol） 减小，最大尿流率（Qmax） 增加，残余尿量（residual urine volume，RUV） 降低，国际前列腺症状评分量表（international prostate symptom score，IPSS） 和生活质量（quality of life，QOL） 得到明显改善[6]。Andersson 回顾总结，大部分前列腺内乙醇注射术后，Pvol 减小，Qmax 增加35%～155%，IPSS 降低40%～71%，QOL 显著提高[12]。但同时，也有报道称注射乙醇3 a 后，有41%的患者因为LUTS 需要再次治疗[13]。

前列腺内注射乙醇最常见的并发症为血尿（16%～46%），其次为早期LUTS（26%～42%） 和急性尿潴留（17%～23%）[14]。也有个案报道，前列腺内注射乙醇6 月后，因局部腺体间质凝固性坏死和周围钙化而形成膀胱内大小约5 cm 的结石[15]。乙醇注射是一种有效的微创治疗方法，可用于治疗高危症状BPH 患者，但缺乏大规模、更长期的多机构试验。

1.2 肉毒素A （botulinum toxin type-A，BoNT-A）

肉毒素是由肉毒杆菌产生的神经毒素，可以抑制乙酰胆碱和其他神经递质在神经末梢的释放。BoNT-A 治疗BPH 的机制尚无定论，它可非选择性地抑制某些神经递质，如P 物质、去甲肾上腺素、降钙素、基因相关肽和谷氨酰胺，引起前列腺腺体细胞凋亡，组织萎缩、体积减小[16]，同时BoNT-A 也可抑制细胞因子的产生、肥大细胞的激活、和不同器官的氧化应激而表现出抗炎作用[17]。

2003 年Maria 首次报道前列腺内注射BoNT-A是一种微创有效的方法[18]。在一项对32 名因BPH导致LUTS 的研究中，在超声引导下将200IU BoNT-A 注射到前列腺外腺和内腺的5 个点中，所有临床症状指征（IPSS，QOL，Qmax，RUV 等）在术后1 个月后均得到改善，6 个月时达到最佳水平，并在12 个月后持续有效[19]。许多学者的研究都报道了注射BoNT-A 是有效安全的，注射剂量在100～300 IU 之间，注射部位还可为前列腺底部和中部的移行区[20-21]，并且可有91.3%的患者保留勃起功能[22]。Alam M 报道，一位患有LUTS 和多种慢性病史的75 岁老人在无法行TURP 的情况下，接受了BoNT-A 注射到膀胱颈部的治疗，LUTS 症状解除，效果令人满意[23]，说明注射BoNT-A 可能对部分特定部位梗阻的患者有效。

前列腺内注射BoNT-A 的不良反应有：约34.4%患者可出现前列腺炎、出血、急性尿潴留、尿路感染，约7.8%出现需要住院治疗的严重不良事件[24]，其他并发症有：流感样症状、恶心、呕吐、口干、轻度呼吸窘迫，甚至意外注射到血管中导致瘫痪，但发生率较低，且可在超声引导下大大提高注射精准度[19]。然而，也有多项随机双盲研究表明：前列腺内BoNT-A 注射的效果与安慰剂组相比无明显差异，学者分析因为BPH 的治疗中存在广泛的安慰剂效应，而注射治疗可能会夸大这种效应[25-26]。

1.3 其他

文献报道，还有多种传统药物注射入前列腺内可能对BPH 有效：Harmon 在犬前列腺组织内注射胶原酶和透明质酸酶后发现注射后的前列腺组织出现30%的基质萎缩和囊状腺泡扩张，且未向前列腺外扩散[27]。将5-氟尿嘧啶（5-Fluorouraci，5-FU） 注射入BPH 患者前列腺内，有70%患者短期效果尚可，但如果腺体中存在丰富的纤维肌肉组织，则治疗效果不理想[28]。我国学者将川参通液、毛冬青液注射入BPH 患者前列腺中也取得了不错的疗效[29-30]。

2 新型药物

2.1 PRX302

PRX302 是BPH 微创治疗的一种新型药物。PRX302 是一种成孔蛋白毒素，被前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA） 激活后，在细胞膜上形成稳定的七面孔，导致前列腺组织细胞溶解、凋亡[31]。PRX302 是通过基因修饰的方式被PSA 识别的序列替代，促进溶血素原裂解Furin 蛋白酶激活位点，最终选择性地增强了毒素在前列腺内的活性[32-33]。因此，只有前列腺内的活性PSA才能激活毒素。

Denmeade 在PRX302 的药物试验研究中发现，15 名I 期试验患者和18 名II 期试验患者都取得了很好的疗效。受试者经会阴行PRX302 前列腺内注射，一年后60%的I 期患者和64%的II 期患者的Pvol 缩小，IPSS 改善了30%以上，患者生活质量明显改善[34]。后来Elhilali 开展了一项随机、双盲、多中心的IIb 期临床试验，将92 名BPH 患者按2：1 的比例随机分配至超声引导下注射PRX302 组与安慰剂组，进行前列腺内单次药物注射和疗效评估。12 个月后，PRX302 组的IPSS 评分降低了9分，Qmax 每秒增加3 ml，勃起功能未受影响，且在12 个月内疗效稳定，与安慰剂组相比，有着显著的统计学变化[35]。

PRX302 的并发症大多轻度且短暂，主要表现为两方面：一是刺激性尿路症状（排尿困难、排尿急迫），二是注射部位（会阴和耻骨上） 的疼痛不适，这些并发症常发生在注射后4 d 内[35]。

2.2 Fexapotide Triflutate （FT）

FT 也称为NX1207，是一种新的分子实体，它可刺激Caspase 途径、肿瘤坏死因子途径和前列腺腺上皮细胞中的B 细胞淋巴瘤途径等。FT 特异性地让前列腺组织细胞膜完整性丧失、线粒体代谢停止、RNA 耗竭和DNA 溶解，最终导致细胞破碎和丢失[36]。

此药最开始以NX1207 为名而报道，动物研究证实，前列腺内注射NX1207 使前列腺细胞丢失，导致非退行性前列腺萎缩[37]。在大鼠前列腺内注射NX1207 后，大鼠前列腺体积平均减少40%～47%，组织学证实大鼠前列腺出现广泛的细胞坏死，这可能与激活了前列腺细胞凋亡进程相关[38]。2007年，第一项II 期临床试验在美国开展，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共175 名45～75 岁BPH 患者入组，评估了三种剂量（2.5 mg、5 mg、10 mg） NX1207 治疗效果，上述三种剂量在治疗90 d 后IPSS 分别降低了11.0 分、8.7 分、8.1 分，临床疗效明显优于安慰剂组[39]。第二项II期试验对比了前列腺内注入NX1207 与5α-还原酶抑制剂非那雄胺的疗效对比，90 天后2.5mg NX1207 注射组的IPSS 平均降幅为9.71 分，明显高于非那雄胺组的降幅4.13 分[40]。自2018 年，关于NX1207 的报道就更名为FT[36]。III 期试验持续了8 年，该研究指出FT 治疗后，IPSS 降幅为（8.87±3.68） 分，明显优于安慰剂组4.13±2.67分，LUTS 发生率和再次手术率显著降低。自2002年以来，美国共有1700 多例患者接受了前列腺内注射FT 治疗，结果均显示FT 具有良好的耐受性和安全性[41]。

目前对FT 的研究中并未发现对人类健康有潜在危险的代谢物，无感染、败血症或其他严重并发症出现，少部分并发症如短暂性微量血尿和排尿困难可能是因为经直肠操作所导致[38,41]。

3 小结

前列腺内药物注射可有效、安全地治疗BPH，有良好的耐受性，可在局麻下门诊环境开展，非常适用于合并全身多种疾病不适宜或主观意愿拒绝外科全麻手术的患者。传统的药物如乙醇注射治疗虽然开展时间最长，但相对并发症较多且发生率相对高；BoNT-A 并发症发生率次之，能对部分特定部位梗阻的患者有效，但受安慰剂效应影响较大。新型治疗方法包括PRX302 和FT，因其只在前列腺中发挥靶向作用，故效果优良、耐受性较好，并发症较少且症状较轻，但PRX302 目前缺乏III 期药物试验，FT 缺乏大规模和更长期的研究，两种新型方法在重复给药方面也未见报道。

对于BPH 来说，传统的注射药物价格低廉且应用广泛，但并发症多；新型的注射药物效果较好且并发症较少，但缺乏更长期和大规模的研究，且药物普及率较低。新老碰撞的多元化方式为BPH治疗带来了更多希望，而每一项技术都有其独特的优势、风险和效益。目前对BPH 微创治疗的选择尚无确切评价标准，治疗方案的选择存在一定的模糊和局限性。未来的研究工作将是艰巨且重要的，确定各项技术的根本适应症，可帮助BPH 患者选择最佳治疗方案。