PI3K/Akt 通路对黑色素生成的调控作用研究进展

王歆悦 易仁鑫 熊 非*

（1、生物电子学国家重点实验室，江苏省生物材料与器件实验室，生物科学与医学工程学院，东南大学，江苏 南京210000 2、东南大学医学院第二临床学院（东部战区总医院），江苏 南京210000）

黑色素是一种生物色素，广泛分布在眼睛、皮肤、头发等诸多器官之中[1]。黑色素是一把双刃剑，能够保护皮肤免受紫外线的伤害，但是过量的黑色素也会造成雀斑、黄褐斑，甚至黑色素瘤等疾病。磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/丝氨酸- 苏氨酸激酶(Akt)通路是细胞内信号传导通路，对恶性肿瘤、糖尿病、白血病等都有重要作用。近些年，已有学者证明了PI3K/Akt 信号通路对黑色素生成的调控作用。然而，实验结果显示的调控机制不尽相同。因此，本文综述了近些年国内外学者关于PI3K/Akt 信号通路对黑色素生成的调控作用的研究进展。

1 黑色素的生物合成

黑色素由黑色素细胞生成并储存。黑色素的合成是以酪氨酸酶（TYR）将L- 酪氨酸氧化为多巴醌（DQ）为起点，随后DQ 自氧化为多巴和多巴色素。多巴色素在多巴色素异构酶（TRP-2）的催化下生成5，6- 二羟基吲哚羧酸DHICA，小部分生成5，6-二羟基吲哚（DHI），经过进一步氧化成为真黑素。其中TRP-1 是催化DHICA 成为真黑素的重要酶。当谷胱甘肽或者半胱氨酸存在的情况下，多巴醌会转变成谷氨酰胺多巴、半胱氨酰胺多巴，随后进一步形成褐黑素[2]。褐黑素在皮肤中的功能，目前尚无文献报道。

2 PI3K/Akt 信号通路

PI3K/Akt 通路是细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡等生命活动。PI3K 及Akt 被活化后，会引发很多下游蛋白质如mTOR，GSK3，irs-1 等的磷酸化。而这些蛋白质对细胞的生理活动起着重要的调节作用[3]。小眼畸形相关转录因子（MITF）是黑色素生成过程中各个通路上的重要靶标。MITF 的上调，可诱导TYR、TRP-1、TRP-2 的表达，从而调控黑色素的生成[4]。Yang 等报道称已被证实具有抑制黑色素合成活性的异甘草素（ISL） 通过抑制HaCaT 细胞（人永生化表皮细胞）中PI3K-Akt-mTOR 信号传导，从而促进黑色素降解，研究结果表明经ISL 处理后可显著降低p-Akt 和p-mTOR 蛋白水平[5]。Jin等报道称桦木酸通过以剂量依赖的方式减弱由IBMX 诱导的PI3K/Akt 信号分子的磷酸化来抑制IBMX 诱导的黑素生成[6]。从Mansoniagagei 中提取的Mansonone E[7]和咖啡渣超临界流体提取物（SFE）[8]也被发现通过类似机制调控黑素生成。以上学者报道称PI3K/Akt 信号通路的激活能够促进黑素生成，而PI3K/Akt信号的抑制与黑素合成的抑制相关。

Huang 等研究表明[6]姜辣烯酮能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素含量，且抑制效果比熊果苷明显，并且结果表明ERK 信号通路和PI3K/Akt 信号通路的激活是[6]姜辣烯酮抑制黑色素合成的关键[9]。Zhou 等首次报道了丙酮酸和丙酮酸乙酯具有抑制黑素生成的作用，并且其抑制作用与PI3K/Akt 信号通路的负调控作用相关[10]。Moon 等发现氯雷他定的抗黑素生成作用，并伴随着Akt 的持续激活[11]。克霉唑[12]、小檗碱（黄连素）[13]、没食子酸[14]、戈米辛N[15]、芝麻粉[16]也被报道可通过类似机制调控黑素生成。此外，Shin 等发现Nrf2 的过度表达能有效降低酪氨酸酶的表达以及黑色素的合成，并同时发现Nrf2 的过度表达导致PI3K/Akt信号通路的显著激活，这些结果表明Nrf2 通过调节PI3K/Akt 信号途径负性地调节黑素生成[17]。这些学者报道称PI3K/Akt 信号通路的激活与黑色素合成的抑制相关，并伴随着黑素生成过程中关键靶标MITF 的下调，以及黑色素合成相关蛋白表达水平的下降。

3 总结与展望

黑色素能够对皮肤起到保护作用，但其过度分泌也会导致雀斑、黄褐斑甚至于黑色素瘤等疾病。近年来，对黑色素调控的研究越来越广泛，然而其调控机制不尽相同。PI3K/Akt 信号通路，作为一条重要的机体信号传导通路，参与机体生长、调节、代谢等功能，在细胞增殖与肿瘤发生发展中具有十分重要的作用。随着国内外学者的广泛研究，PI3K/Akt 信号通路对黑色素合成的调控被发现，然而其具体调控机制尚不明确，不同学者的研究结论也不尽相同。毕竟PI3K/Akt 信号通路的组成部分十分庞大，并且不同诱导机制下诱导的黑素生成环境也不尽相同，况且，还可能伴随的拮抗效应与协同效应的发生。因此，PI3K/Akt 信号通路对黑色素生成的调控作用机制尚不十分明确，还需要广大学者更深入地探究。

本文综述了近些年PI3K/Akt 信号通路对黑色素生成的调控作用的研究进展，望对广大学者的研究有所助益。