沙库巴曲缬沙坦致认知障碍的风险分析-基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库的研究

肖 洁，刘弋戈，傅 芳，陈聪琴

0 引言

沙库巴曲缬沙坦是一种新型的抗心衰药物，由抑制脑啡肽酶的沙库巴曲和拮抗血管紧张素受体的缬沙坦按1∶1比例组成[1]。多项临床研究指出，与传统抗心衰药物依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低成人患者的心力衰竭住院和心血管死亡的风险，对射血分数降低的慢性心力衰竭患者有显著的获益[2-4]。

沙库巴曲缬沙坦临床疗效优于依那普利的机制在于其除了通过抑制血管紧张素Ⅱ受体阻断肾素-血管紧张素系统外，还可抑制脑啡肽酶的活性，从而减少利钠肽等内源性血管活性肽的降解[5]。然而，除了利钠肽之外，脑啡肽酶还与其他肽类的水解密切相关，如中枢神经系统中的β淀粉蛋白[6]。β淀粉蛋白的沉积与聚集，与阿尔茨海默病的发生、发展密切相关。有研究指出，与健康人群相比，阿尔茨海默病患者脑啡肽酶水平明显降低[7]。因此，沙库巴曲缬沙坦是否会通过抑制中枢神经系统中β淀粉蛋白的降解，造成β淀粉蛋白在脑部的沉积与聚集，最终导致患者出现痴呆相关的认知障碍症状受到了密切的关注。

PARADIGM-HF试验针对此风险进行了相关研究。结果显示，无论是广义痴呆(2.48% vs. 2.30%)还是狭义痴呆(0.29% vs. 0.36%)，沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组差异均无统计学意义[8]。尽管PARADIGM-HF证实了沙库巴曲缬沙坦在认知障碍方面的安全性，但其在临床应用中的相关风险仍不明确。本研究通过提取美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)相关数据，采用基于自发呈报系统的信号检测方法对沙库巴曲缬沙坦致认知障碍的不良事件进行分析，并就风险信号强度与依那普利进行比较，以评估其在真实世界应用中的相关风险。

1 资料与方法

1.1 数据来源与筛选 本研究数据收集于美国FDA公众健康项目数据库，原始数据由FAERS数据库导入[9]。数据提取采用ResearchAE站点，该分析站点通过对接应用程序接口(API)直接提取数据库中结构化的不良事件报告信息，数据提取效率高且准确[10]。限定时间为2015年7月至2019年3月，药品检索词为Entresto及Enalapril。参考McMurray研究中medDRA术语标准[11]设定广义痴呆相关认知障碍及狭义痴呆相关认知障碍的不良事件首选术语，具体如下：

广义的痴呆相关认知障碍首选术语：abnormal behaviour,abulia,activities of daily living impaired,affect lability,aggression,agitation,agnosia,amnesia,amnestic disorder,anterograde amnesia,apathy,aphasia,apraxia,borderline mental impairment,cerebral atrophy,cerebral atrophy congenital,change in sustained attention,cognitive disorder,confusional state,delirium,delusion,delusional disorder (jealous type),delusional disorder (unspecified type),disinhibition,disorientation,disturbance in social behaviour,executive dysfunction,feeling abnormal,flat affect,hallucination,hostility,hypomania,illusion,impaired reasoning,inappropriate affect,initialinsomnia,intelligence test abnormal,irritability post-vaccinal,judgement impaired,learning disability,learning disorder,memory impairment,mental status changes,mood altered,mood swings,morose,negativism,neuropsychological test abnormal,personality change,prodromal Alzheimer′s disease,psychotic behaviour,psychotic disorder,restlessness,sexually inappropriate behaviour,social avoidant behaviour,somnambulism,somnolence,sopor,speech disorder,suspiciousness,symbolic dysfunction,thinking abnormal,transient global amnesia,vascular cognitive impairment and visual cortex atrophy。

狭义的痴呆相关认知障碍首选术语：behavioural and psychiatric symptoms of dementia,Creutzfeldt-Jakob disease,dementia,dementia of Alzheimer′s type,dementia of Alzheimer′s type (uncomplicated),dementia of Alzheimer′s type (with delirium),dementia of Alzheimer′s type (with delusions),dementia of Alzheimer′s type (with depressed mood),dementia with Lewy bodies,frontotemporal dementia,hippocampal sclerosis,Korsakoff′s syndrome,MiniMental State Examination abnormal,pre-senile dementia,progressive supranuclear palsy,senile dementia,variant Creutzfeldt-Jakob disease,and vascular dementia。

表1 比例失衡四格表

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行数据处理和分析。计数资料采用频数(%)表示，药物致认知障碍事件相关性采用ROR表示。当ROR的95%CI下限>1，且目标药物目标不良事件报告数≥3时，表明药物和该目标事件之间的相关性具有统计学意义，通常，报告比值比越大，相关性越强[12]。

2 结果

2.1 沙库巴曲缬沙坦致认知障碍事件的基本特征

2.1.1 沙库巴曲缬沙坦致认知障碍不良事件(Adverse Events,AE)上报数 2015年7月至2019年3月，以Open FDA为检索端口在FAERS数据库中共检索到AE报告数4 624 437份。沙库巴曲缬沙坦AE报告数30 658份，其中广义认知障碍相关的AE报告数1 977份，狭义认知障碍相关的AE报告数82份，具体见表2。

2.1.2 上报人员情况分析 从沙库巴曲缬沙坦AE报告数30 658份中提取出认知障碍相关AE数共2 059例，均为监管机构发送。其上报人员的职业分布上，以消费者或其他非医疗保健专业人士上报数最多(1 305份，占比63.38%)，其次为医生和其他医疗保健人士。上报人员职业情况见表3。

表2 沙库巴曲缬沙坦致认知障碍相关AE报告数

表3 上报人员职业分布

2.1.3 患者基本特征 在以沙库巴曲缬沙坦为怀疑药品的认知障碍报告中，有体重记录的293例，患者年龄有记录的609例。性别构成上，男性1 250例，女性725例，性别未知的84例。见表4。

表4 患者的体重、年龄、性别情况

从表4可以看出，不良事件报告中体重和年龄不详信息占较大比例，因此，无法从上述两方面对认知障碍AE进行分析。从性别构成比看，男性(60.71%)发生认知障碍的比例远高于女性(35.21%)。

2.2 沙库巴曲缬沙坦致痴呆相关认知障碍的风险分析

2.2.1 沙库巴曲缬沙坦致总体认知障碍的风险分析 本研究参考McMurray研究的术语标准[11]，分析了沙库巴曲缬沙坦致总体(广义加狭义)认知障碍的风险。其ROR值为0.87(95%CI：0.83～0.91)，95%CI下限小于1，即从总体上来看，沙库巴曲缬沙坦与认知障碍无相关性。同时，本研究还比较了沙库巴曲缬沙坦与依那普利致总体认知障碍的风险强度，结果显示，沙库巴曲缬沙坦ROR值小于依那普利(ROR 1.51，95%CI：1.37～1.72)，即其与认知障碍的风险相关性小于依那普利。

2.2.2 沙库巴曲缬沙坦致广义痴呆相关认知障碍的风险分析 本研究参考McMurray研究的术语标准[11]，计算了沙库巴曲缬沙坦致广义痴呆相关认知障碍的ROR值，其ROR值为0.85(95%CI：0.81～0.89)，95%CI下限小于1，无法形成安全信号，不构成相关风险。同时，本研究还比较了沙库巴曲缬沙坦与依那普利致广义认知障碍的风险强度，依那普利致广义认知障碍的ROR值为1.51(95%CI：1.35～1.67)，即与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦并不会增加患者广义认知障碍的风险。沙库巴曲缬沙坦致广义痴呆相关认知障碍各首选术语的ROR值见表5。

2.2.3 沙库巴曲缬沙坦致狭义认知障碍的风险分析 本研究参考McMurray研究的术语标准[11]，在FAERS数据库中对沙库巴曲缬沙坦致狭义认知障碍的AE事件进行分析，结果只检索到以dementia为首选术语的AE事件。其ROR值为2.43(95%CI：1.95～3.02)。依那普利致狭义认知障碍的ROR值为2.54(95%CI：1.32～4.89)，大于沙库巴曲缬沙坦的ROR值。结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦不会增加患者狭义认知障碍的风险。见表6。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦组成的新型抗心衰药物[1]。由于脑啡肽酶不仅可以抑制利钠肽等内源性血管活性肽的降解，还与β淀粉蛋白的水解密切相关[5]。而β淀粉蛋白的聚集与沉积更是阿尔茨海默病的重要发病机制之一。因此，沙库巴曲缬沙坦在临床使用中是否会引起患者发生痴呆相关的认知障碍症状得到了广泛的关注。本研究以FAERS数据库为基础，对沙库巴曲缬沙坦致认知障碍的不良事件进行分析，并与依那普利进行比较，以评估其在临床实际应用中的相关风险。

本研究结果指出，从总体上看，沙库巴曲缬沙坦不存在相关风险，不会导致患者出现认知障碍，根据首选术语类别进一步分析后发现，沙库巴曲缬沙坦亦与广义的认知障碍无关，ROR值为0.85(95%CI：0.81～0.89)，而其致狭义认知障碍ROR值为2.43(95%CI：1.95～3.02)。分别就致总体、广义、狭义认知障碍风险将沙库巴曲缬沙坦与依那普利进行对比后发现，沙库巴曲缬沙坦的ROR值均低于依那普利。由此可以得出，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦并不会增加患者认知障碍的风险。

表5 沙库巴曲缬沙坦致广义痴呆相关认知障碍的ROR值

表6 沙库巴曲缬沙坦致狭义痴呆相关认知障碍的ROR值

虽然从总体认知障碍及广义认知障碍上看，沙库巴曲缬沙坦的ROR值及95%CI下限均小于1，不存在相关风险，但其致狭义认知障碍的ROR值为2.43(95%CI：1.95～3.02)。为明确其与狭义认知障碍的风险关系，本研究计算了依那普利致狭义认知障碍的ROR值(2.54，95%CI：1.32～4.89)。结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦并不会增加患者狭义认知障碍的风险。本研究分析出现此现象的原因可能是由于心衰患者本身常合并糖尿病、高血压及其他血管疾病，往往更容易出现认知障碍的症状。同时，心衰本身还可间接(抑郁、合并症)和直接(血流量不足)导致认知功能减退[13]。因此，沙库巴曲缬沙坦和依那普利致狭义认知障碍ROR值均略大于1的原因可能与心衰患者本身的疾病因素有关，而不是由特异性药物因素导致。

沙库巴曲缬沙坦不会导致认知障碍风险的可能原因分析如下：由于沙库巴曲缬沙坦的结构特点，其血脑屏障穿透性极差，不会通过血脑屏障进入大脑，抑制大脑中的脑啡肽酶，引起β淀粉样蛋白在中枢神经系统的沉淀和聚集[13]，因此，不会使患者出现认知障碍的症状。已有临床试验证明，健康志愿者口服沙库巴曲缬沙坦后，其脑脊液中的β淀粉样蛋白的浓度较安慰剂组没有升高，且沙库巴曲活性代谢产物LBQ657在脑脊液中浓度极低，仅为血浆的0.28%[14]。

本研究存在一定的局限性，FAERS系统的内在缺陷(如漏报、报告中信息缺失、药物与AE因果关系不确定等)[15]、主观偏倚(不同药物AE事件报告数与其上市时间及关注度相关)[16]等都可能影响研究结果。本研究采用ROR法检测信号，虽然可以表明药物与相关风险信号具有统计学关联，有重要的提示作用，但其确切的因果关系仍需进一步设计更为严谨的临床研究来确定。

综上所述，本研究对FAERS数据进行信号检测及分析后发现，由于沙库巴曲缬沙坦血脑屏障穿透性差，无法进入脑组织抑制脑啡肽酶，所以沙库巴曲缬沙坦不存在导致患者发生认知障碍的风险。由于该推测结果主要基于FAERS数据库的比例失衡法信号检测方法，具体的、确切的因果关系仍需通过进一步严谨的临床研究来论证。