基于体素的形态学分析技术的中枢神经系统疾病研究进展

汪 涛，潘 磊，王建萍，戚 乐

(杭州师范大学附属医院 放射科，浙江 杭州 310015)

基于体素的形态学分析技术(voxel-based morphometry, VBM)是一种基于体素对全脑结构进行精确自动化分析的MRI技术，能对活体脑进行无创的形态学研究，能发现常规MRI不能检测到的灰质和白质结构的细微改变，是评价脑灰白质病变的新方法。2001年Good 等[1]利用全自动脑提取技术和特定的灰质白质模板对传统的VBM技术进行了优化和改良，解决了标准化及分割时易产生误差等问题。而后VBM技术逐渐成熟，其临床应用日益广泛，研究者们通过VBM 技术来研究各类中枢神经系统疾病脑区体积的改变，并通过脑区体积的改变来判断及预测相关疾病风险。目前研究较多的中枢神经系统疾病有癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症及帕金森病，并证明其多个脑区的结构和功能存在异常，例如海马、颞叶及额叶皮层等[2-3]。上述中枢神经系统疾病的研究相对成熟，本文综述其他中枢神经系统疾病的VBM研究进展。

1 双相障碍(bipolar disorder，BD)

双相障碍目前病因未明，主要表现为抑郁发作、躁狂发作或混合发作。Kieseppä等[4]报道其病因可能与环境、遗传因素相关。Strakowsk等[5]的研究证据表明BD患者大脑某些区域的结构、神经生理及功能的异常与两个环路(边缘-丘脑-皮质环路，边缘-纹状体-丘脑环路)的异常改变有关。相关研究[6-7]通过VBM技术重复证实了BD相关脑结构的体积改变，其中包括侧脑室体积扩大，丘脑、前岛叶、前额叶甚至全脑灰质体积的改变。但李文慧[8]研究发现，BD患者左侧颞上回、左侧扣带回等灰质体积减少；崔立谦等[9]研究表明，BD患者右侧颞上回灰质体积减少，左侧扣带回灰质体积增加；这可能与BD患者不同的发育阶段，不同的患病持续时间以及抗精神病药物的应用有关。此外，邹文锦等[10]发现有家族史BD患者较无家族史BD患者的小脑蚓部灰质体积明显增加；不论有无家族史，BD患者全脑灰质体积随病程进展均逐渐减少；认为小脑蚓部灰质体积的异常很可能与BD患者的遗传结构改变相关。尽管研究结果存在差异，但各项研究结果均表明BD患者存在边缘系统灰质结构的异常改变，此脑区灰质异常改变可能会影响BD患者的本能、情感等功能，这或许是BD患者情感功能障碍的神经病理学基础之一。

2 强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)

强迫症是以强迫思维和强迫行为为主要临床表现的神经精神疾病。研究表明[11]，眶额回、前扣带回皮质以及皮层—纹状体—丘脑—皮层回路的一些异常改变在强迫症的病理生理学中起重要作用。在强迫症的VBM研究中，各文献报道的结果存在差异：国外有研究[12]发现，强迫症患者眶额回和其他属于眶额—纹状体回路结构中的灰质体积增加；Pujol等[13]却发现强迫症患者这些脑区灰质体积减小；而Bartha等[14]却认为强迫症患者这些脑区的灰质体积没有明显变化。国内的VBM研究结果差异也很大，陶甜美等[15]研究表明，强迫症患者岛盖、中央前回、中央后回、直回等多个脑区灰质体积减少，认为强迫症患者的严重程度与灰质体积减少的脑区呈负相关，这与张杨等[16]的研究结果一致。而谭令[17]的研究却只发现了颞中回等灰质体积增大的脑区，并未发现灰质体积减少的脑区，且认为这些灰质体积异常的脑区与强迫症患者的严重程度没有相关性。两者的研究结果差异可能与研究样本量、患者情况、统计学方法(例如多重比较矫正与非矫正)有关。此外，唐文新等2014年的VBM研究结果[18]和2016年的研究结果[19]也存在较大差异，仅前扣带回和基底节区的灰质变化结果相似。尽管如此，多数研究均提出强迫症患者前扣带回、基底节区及小脑的灰质体积存在异常改变。另外，国外多项相关的Meta分析结果也存在差异，有研究[20]指出强迫症患者的前扣带回和眶额回体积减少、丘脑体积增加，但基底节体积却没有显著的变化；而有研究[21]报道强迫症患者基底节区的灰质体积有所增加。尽管这些研究结果存在差异，但其结果均表明强迫症患者前扣带回灰质体积的异常。前扣带回是边缘系统的重要部分，主要参与情感动机及注意认知等功能，该功能受损可能是强迫症患者异常强迫思维和行为的一个原因。

3 自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)

自闭症谱系障碍目前被认为是一种神经发育类疾病，儿童及青少年多见，主要表现为缺少交流和互动，存在重复和刻板行为。Courchesne等[22]研究认为，ASD与出生后大脑生长发育加速而导致的总脑容量增大有关。另有研究认为[23-24]增加的总脑容量主要是各脑叶灰质体积的增加，Riddle等[24]报道了ASD患者的左前颞上回灰质体积增加，这与Brieber等[25]的研究结果一致。Courchesne等[26]研究发现，几个特定脑区的皮质体积比其他脑区皮质体积变化更明显，例如颞叶皮质。牛丽薇等[27]发现ASD患者楔前叶、距状皮层、舌回、左侧颞上回、左侧颞中回等多个脑区的灰质体积增大，且这些灰质体积增大的脑区会随着年龄增大与其他正常脑区的差异逐渐减小。但上述研究并没有说明脑灰质体积明显减少的区域。而Duerden等[28]的研究结果认为，ASD患者最主要是左壳核和右小脑的灰质体积减少，前内侧额叶、额下回、岛叶、颞叶区域等多个脑区的灰质体积也有显著降低，而灰质体积增加的脑区仅仅表现在梭状回、前扣带回；该研究还指出ASD患者部分区域白质体积减少，包括扣带束，上、下纵向束等。

此外，ASD患者海马体积的变化存在争议。有研究[29]认为，ASD患者海马体积没有显著变化，也有研究[30]报道ASD患者海马体积增加。ASD的多数研究同时报道了颞叶皮质的形态学改变，颞叶各脑区与情感、记忆及接收表达功能密切相关，颞叶皮质改变可能影响了这些功能。国内对于ASD的VBM研究相对较少，可能与研究对象的严格入组标准有关(年龄控制、配合程度等)。

4 轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)

轻微型肝性脑病是肝硬化的常见并发症，其特点是患者存在认知改变，且这些改变仅能用神经心理学测试来明确[31]。早期诊断一直是MHE临床研究的重点之一，VBM方法的提出提供了新的思路。王晚千等[32]发现MHE 患者小脑后叶、基底节部分脑区、海马、左前扣带回及左楔叶等多个脑区的灰质体积下降，而丘脑、脑干的灰质体积增加。周鹭等[33]研究发现MHE患者左侧楔前叶形态学与王晚千等的研究结果相似，此外周鹭等的研究结果还发现了部分白质体积的增加。García-García等[34]研究发现MHE患者基底节、左侧岛叶、前额皮层、海马、扣带回、小脑等多个脑区灰质体积显著减少。而Qi等[35]的研究结果发现MHE患者额、颞叶皮质、基底节等脑区灰质体积增加。此外，García-García等[34]同时联用静息态功能连接方法，提出上述相关脑区灰质体积减少可能导致静息态功能的相关改变及MHE的认知改变。轻微型肝性脑病的VBM研究结果重复表明了MHE患者基底节区、前扣带回、丘脑等紧密联系的脑区灰质体积存在异常改变，这些改变可能使MHE患者的执行、反应等能力受损。

5 偏头痛(migraine)

偏头痛目前被认为是一种血管性的神经系统综合征[36]，其特点是头痛反复发作，伴随恶心、呕吐、畏光等症状[37]，多达三分之一的偏头痛患者在发作之前或者发作期间会出现短暂局限性的神经症状，包括视觉、感觉、语言和运动等。虽然偏头痛较为常见，但由于缺乏客观的生物标志物，临床常常不能及时准确诊断。VBM技术为偏头痛的研究开拓了新的思路，Matharu等[38]、Tessitore等[39]的研究结果提示偏头痛患者的脑灰质、白质体积并没有显著差异，但其他大多数研究却表明偏头痛患者的脑灰质体积存在异常。李国英[40]的VBM研究发现，偏头痛患者中央后回、楔前叶、顶上、下小叶、额上回、前额皮层、海马体等多个脑区灰质密度减少。Obermann等[41]认为偏头痛的发作与前庭系统功能的改变关系密切，偏头痛患者颞上、中、下回，扣带回，前额叶，岛叶，顶叶和枕叶皮质等灰质体积减少；相关脑区的灰质减少程度与头痛持续时间、强度呈现较显著的负相关。Rocca等[42]发现偏头痛患者中央前回，前扣带回，额上、中、下回，颞上、中、下回，海马等脑区灰质体积显著降低，而中脑导水管周围灰质体积增加。Kim等[43]研究认为偏头痛患者的岛叶，额叶，背侧扣带回，右上、下顶小叶皮层等多个脑区灰质体积显著减少。郑声妮等[44]的Meta分析结果表明，偏头痛患者额中、下回，扣带回，前扣带回，右侧颞上回等多个脑区灰质体积下降。上述VBM研究均表明偏头痛患者存在着灰质体积减少的区域，如扣带回、海马、前额叶、岛叶、顶叶(特别是顶下小叶)等，这些区域与注意、情绪及痛觉调节等功能相关。但目前鲜有研究报道偏头痛患者灰质体积增加的区域。

6 其他

VBM技术不仅应用于临床常见的各类神经精神疾病，也同时广泛应用于成瘾、厌食、嗅觉障碍、性欲减退、失眠、自杀行为、学习障碍、语言能力等各个方面，发现了很多常规磁共振检测不到的脑区改变。Hong等[45]发现男性青少年网络成瘾者的眶额回皮质厚度减少。Dalwani等[46]发现有严重不良行为问题的女性青少年右背外侧前额叶皮质、左腹外侧前额叶皮质、内侧眶额回皮质、前扣带回、角回、双侧躯体感觉皮层、左侧边缘回等脑区的灰质体积显著降低，且其大脑总灰质体积减少9.5%。Van等[47]发现神经性厌食症患者扣带回、额叶岛盖等脑区的灰质减少，而额叶和腹侧纹状体区域的灰质体积增加，指出这些轻微的脑组织异常改变可能随症状的改善而恢复。Xiao等[48]发现酒精依赖患者的前额叶皮层(包括前扣带回皮层)、背侧纹状体/岛叶、后扣带皮层中灰质体积减少。Joo等[49]发现慢性失眠患者背外侧前额叶及周围皮质、颞上回、小脑、额内侧回、颞中回等灰质体积减少。Peng等[50]发现嗅觉障碍患者的前扣带皮层、颞中、上回、梭状回、缘上回、额上回、前额回、枕中回、前岛叶皮质和小脑等灰质体积显著下降。Bloemers等[51]发现患性欲减退症女性的岛叶、前颞叶皮质、左枕颞皮质、前扣带回和右背外侧前额叶皮质的灰质体积减少；双边杏仁核中白质分子各项异性增加。Gifuni等[52]通过大样本研究自杀未遂的情绪障碍患者的脑区皮质体积改变，发现伏隔核体积的大小与患者最末次自杀的致死率呈负相关。Ashkenazi等[53]利用大量VBM证据研究儿童数学和阅读学习障碍的神经生物学基础，认为前额皮层的损害可能是此类缺陷的重要基础。多项研究表明[54-56]，第二语言的拓展学习可引起各脑区灰质体积增加。Mårtensson等[54]发现接受外语学习3个月内的成年人的海马体、左额下回、额中回和颞上回的灰质体积增加。Stein等[55]发现大学生在学习外语5个月后，左额下回和左前颞叶灰质体积明显增加。Hosoda等[56]发现学习外语的日语母语者右下额回的灰质和白质体积增加，其增加程度与掌握熟练程度呈正相关。

7 小结

应用VBM方法研究中枢神经系统疾病尚存在一些局限性，主要包括灰白质分割时部分容积效应、空间标准化过程脑室的影响、标准模板不完全匹配以及不同大小平滑核导致的误差等[57]。对分割好的灰白质进行空间标准化,空间标准化后图像应用高空间分辨率(1 mm或1.5 mm)，利用自制模板(匹配好年龄、性别等)，不同的对象选取不同的平滑核等可改善和弥补这些局限。

无论是双相障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、轻微型肝性脑病及偏头痛，或是研究相对成熟的癫痫、阿尔兹海默病、精神分裂症以及帕金森病等疾病，各个研究者报道的VBM结果均存在不统一性，笔者认为主要原因可能在于样本情况及样本量的不同、相同研究目的的计算方式及矫正方式不同。但也有一些脑区改变重复出现在各项研究中，且或多或少都能与患者的临床表现相匹配，使得这些结果具有更高可信度，例如文中MHE患者基底节区、前扣带回、丘脑等的变化理论上可以引起患者执行、记忆、反应等能力受损，这也符合其实际的临床表现。VBM技术随着研究者们的广泛使用而日渐成熟完善，愈多的 VBM脑中枢神经疾病形态学研究不断地验证或反驳以往相关的临床论点，同时发现更多问题或探究思路，对研究中枢神经系统病变的神经生理学基础有着重大意义。