伴肌钙蛋白I3 基因框移突变的限制型心肌病一例

张震，蔡琳，刘汉雄，周名纲，杨萌萌，巫文丽，彭佳，徐宇军

作者单位：610000 四川省成都市，成都市第三人民医院 心内科（张震、蔡琳、刘汉雄、周名纲、杨萌萌、巫文丽）；四川省人民医院 心血管超声科及心功能科（彭佳）；四川大学华西医院 重症医学科（徐宇军）

1 临床资料

患者女性，23 岁，以“反复晕厥13 年有余，突发意识障碍2 小时”于2014 年4 月入院。患者13 年前反复于运动后出现头晕、气促、出汗，继之出现晕厥，约2～3 min 后自行苏醒，每年发作2～3 次。发作时心电图示：窦性心律，窦性停搏，交界性逸搏，ST 段下移及T 波倒置（图1）。

入院前2 小时患者快速活动后突发意识丧失，送急诊科后呼吸、心跳已停止。即心肺复苏和电除颤等治疗后呼吸心跳恢复。

心电图提示：心房颤动心律，不完全性右束支阻滞，ST-T 非特异性改变；胸腹腔B 型超声示：腹腔大量积液。超声心动图示：双心房增大，左、右心室不大，肺动脉高压[推测值约为41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，心脏收缩功能正常（图2A～2D）。复查心脏超声可见左心房顶部团块影，考虑血栓（图2E）。行心脏磁共振成像（CMR）延迟显像检查可见双心房增大，左心房内血栓，左心室内膜延迟强化，考虑心肌纤维化。未见心包增厚或心包延迟强化、心肌致密化不全、心室肥厚或淀粉样变性等表现，未出现吸气末室间隔摆动征象（图3A～D）。

图1 患者10 年前突发晕厥时心电图所见

图2 患者转入心脏重症监护室后复查彩色多普勒超声心动图所见

图3 心脏磁共振成像T2 加权相显示左心房血栓及左心室内膜延迟强化

诊断考虑限制型心肌病（RCM）。出院后长期服用华法林，呋塞米、螺内酯、倍他乐克缓释片。出院后半年复查彩色多普勒超声心动图（彩超）可见双心房仍明显增大，并肺动脉高压（推测值约为49 mmHg），左心室局限性心内膜回声增强。患者未再出现晕厥。

为进一步明确病因诊断，7 个月后取患者外周血行全外显子测序检测。基因检测提示肌钙蛋白I3 基因发生突变（图4）。该基因位于19 号染色体，突变类型为核酸缺失，可表示为c.505（E7）：缺失C，p.169，L＞Cfs8（表示该基因编码的7 号外显子上的505 位的C 碱基缺失，而使169 位的亮氨酸L 突变为半胱氨酸C）。由于C 碱基的缺失造成框移突变，从突变氨基酸往后翻译8 个氨基酸即终止蛋白质翻译，其产生多肽长度和野生型肌钙蛋白Ⅰ3 不同（野生型肌钙蛋白Ⅰ3 蛋白质共210 个氨基酸）。文献报道过的其余和RCM 表型相关的可产生突变的基因都未在该患者基因序列中发现突变，包括α 心肌肌动蛋白基因（α-Cardiac actin，ACTC1）、抗凋亡蛋白BAG3 基因（BCL2-associated athanogene 3，BAG3）、结蛋白基因（Desmin，DES）、α 半乳糖苷酶基因（α-Galactosidase，GLA）等。对其父母行彩超检查未见异常，基因检测未见异常，结合患者病史特点及辅助检查，考虑该患者为肌钙蛋白I3 基因突变相关的RCM。

2016 年底患者心力衰竭逐渐加重，反复出现阵发性心房颤动、交界性逸搏，规范治疗效果不佳，最终死亡。

图4 全外显子测序示患者肌钙蛋白I 3 基因编码的7 号外显子上的505 位的C 碱基缺失

2 讨论

RCM 由心肌间质纤维增生引起。其特征为心肌顺应性下降，舒张功能障碍，最终可导致心力衰竭[1-2]。RCM 约占心肌病的5%。超声心动图对评估舒张功能障碍程度非常关键，结合CMR 对发现上述解剖特征和血流动力学问题必不可少[3-4]。

RCM 临床诊断为排他性诊断，需除外肥厚型心肌病、瓣膜性心脏病、各种先天性心脏病和缩窄性心包炎等。RCM 与缩窄性心包炎有一定鉴别难度，超声心动图和CMR 对两者的鉴别意义较大[5]。彩超或CMR 检查仍无法鉴别可考虑行基因检测及心肌活检[6]。

欧洲心脏病学会认为，当临床难以明确诊断心肌病时，应注重心肌病的病因诊断，针对病因进行探索性治疗[7]。据该种分类方法，RCM 可按照病因分为家族性（遗传性）RCM 和继发性RCM。家族性RCM 多以常染色体显性遗传为特征，患者携带各种已知或未知的遗传突变。

本例患者临床表现符合RCM 特征，且无其他伴发疾病导致继发性心肌病的证据，临床考虑家族性RCM。后期行全外显子测序，除肌钙蛋白Ⅰ3 外，已报道过和RCM 发病相关的可发生突变基因未在该患者基因序列中发现突变位点。仅肌钙蛋白Ⅰ3基因出现位于7 号外显子的第505 位碱基缺失导致框移突变产生，考虑与该患者RCM 表型相关。查阅相关文献，该种突变方式为世界范围内少见报道。经PloyPhen-2 软件预测，该种突变对蛋白质的功能影响较大[8]。肌钙蛋白Ⅰ3 基因突变已被证实与肥厚型心肌病、RCM 及扩张型心肌病的发病相关，且其为RCM 的最常见的产生致病突变的基因[9]。该基因突变相关的RCM 患者总体预后和其他基因突变所致的患者相比较未见有显著差异报道，大多个案报道都表现为病情发展快，猝死风险高。2003 年，Mogensen 等[10]对一RCM 患者家族进行研究，发现了多个位于肌钙蛋白Ⅰ3 的错义突变（p.D190H、p.R192H、p.K1789E、p.R145W、p.A171T 等）。大量后续研究表明，这些突变会增加心肌细胞钙离子敏感性、三磷酸腺苷（ATP）酶活性及基础力水平。此时钙离子从肌钙蛋白C（TnC）上解离的速率减慢，最终使舒张期钙离子局部浓度升高，心脏舒张障碍。钙离子敏感性升高也使横桥连接的总数增多及最大力增大，加重舒张功能障碍[11-13]。

Kostareva 等[14]对RCM 家族成员研究发现位于TNNI3 基因的一个核苷酸缺失突变，引起密码子168 位的框移突变，使176 位的终止密码子过早形成，造成心肌肌钙蛋白I（cTnI）在C 末端57 个氨基酸缺失，使cTnI 的主要C 端部分截断，肌钙蛋白-原肌球蛋白复合体的抑制效应缺乏，最终心肌舒张受损。该突变类型和本例患者类似，突变部位相邻，突变后形成的多肽长度也大致相仿，由此推测两者造成心肌舒张功能障碍的机制可能类似。本例患者家族中均无类似疾病，父母基因检查正常，该患者的该位点的突变可能源于自体体细胞突变。