脑白质高信号的非传统血管危险因素研究进展

郭宇宙，管玲，王拥军，王伊龙

图1 脑室周围白质高信号和深部脑白质高信号的FLAIR图像

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）指位于脑白质、大小不一的信号异常，其MRI影像学表现为T2WI及FLAIR序列呈高信号，T1WI序列为等信号或稍低信号（较脑脊液信号高）。血管源性的WMH是脑小血管病的典型影像学标志之一[1]。WMH根据病灶部位分为：脑室周围白质高信号（periventricular hyperintensity，PVH）和深部脑白质高信号（deep white matter hyperintensities，DWMH）（图1）。WMH在老年人群中常见，其确切发病机制目前尚不清楚，可能机制包括慢性低灌注、血脑屏障通透性增加、血管内皮功能障碍、炎症反应等[2]。WMH的传统血管危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症等。有研究基于2个前瞻性队列，验证血管危险因素、大动脉粥样硬化及WMH的关联性，发现血管危险因素可以解释70%的动脉粥样硬化，但只能解释2%的WMH，研究者认为，WMH可能存在更多的“非血管源性危险因素”，应进一步去探索这些危险因素[3]。临床实践及临床研究均发现患有偏头痛、晕厥和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的患者，即使不伴显著传统危险因素或者调整危险因素后，仍有较高的WMH患病率。已有文献将上述偏头痛、OSA等危险因素称之为“非传统危险因素”[4]。因此，结合既往文献，在本综述中将偏头痛、晕厥、OSA等与WMH相关却又有别于传统血管危险因素的相关疾病或症状统一称之为“非传统血管危险因素”。本文将WMH的非传统血管危险因素相关研究进行回顾整理，以期为WMH尤其是不伴显著传统危险因素WMH患者的诊疗及该领域的研究提供新的思路。

1 偏头痛与脑白质高信号

前瞻性大样本队列研究已证实，先兆偏头痛可增加心血管疾病、缺血性卒中的发病风险[5]。目前，多数研究认为偏头痛与WMH密切相关。偏头痛患者的脑部异常-危险因素的流行病学分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）研究纳入295例偏头痛患者及140例健康对照受试者，结果发现女性偏头痛患者DWMH患病风险较健康受试者明显增多（OR2．0，95%CI1．0～4．3）[6]。CAMERA-2对上述受试者进行9年随访，发现女性偏头痛患者DWMH病灶进展（体积进展＞0．01 mL）的发生率明显高于健康受试者（77%vs60%，P=0．02）[7]。法国一项基于人群的研究发现，各种原因的严重头痛均与较大的WMH病灶相关，其中只有伴先兆偏头痛与DWMH病灶体积显著正相关，并与脑梗死有关[8]。一项Meta分析发现，伴先兆偏头痛增加了WMH的患病风险（OR1．68，95%CI1．07～2．65，P=0．03），而无先兆偏头痛与WMH无相关性（P=0．08）[9]。多项研究均证实偏头痛更容易合并DWMH，而非PVH[7-8，10-11]。研究发现，偏头痛患者WMH的形成与偏头痛患病时间长[12-13]及发作频率高[6，13]有关。前瞻性队列研究也发现，基线偏头痛发作频率高的患者WMH病灶更容易进展，一些基线发作频率低的偏头痛患者WMH病灶可减少甚至消失[7，11-14]。

然而，有部分研究认为偏头痛患者WMH患病率增加是由于年龄、高血压、糖尿病等危险因素增加所致[15-16]。一项针对女性先兆偏头痛的研究也未得出偏头痛与DWMH相关的结论[17]。在北曼哈顿研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）中，并未发现偏头痛与WMH体积之间有相关性。该研究中，偏头痛组高血压占84%，非偏头痛组高血压占67%，研究者认为研究人群选择偏倚可能对结论有一定影响[18]。在社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的横断面研究中，发现偏头痛与WMH体积相关，而随访8～12年后结果显示偏头痛与WMH体积进展无关。研究者认为偏头痛对WMH的影响在年轻人群中更显著，这样的相关性可能随着年龄及传统血管危险因素的增加而被抵消[19]。因此，头痛与WMH的相关性仍存在一定争议。未来需大样本、传统血管危险因素分层的研究进一步证实其相关性。

偏头痛与WMH相关的确切机制目前尚不清楚。台湾一项研究纳入不伴显著传统危险因素的偏头痛患者及年龄匹配的健康对照者，行血流动力学研究发现WMH体积与脉搏波传导速度正相关，与颈动脉搏动指数负相关，而既往研究显示高血压相关的WMH颈动脉搏动指数与WMH正相关，提示偏头痛相关WMH与传统危险因素相关WMH潜在机制可能不同[11]。另一项研究显示，脑血管反应性降低与偏头痛患者的DWMH形成有关，提示血管调节功能障碍可能在DWMH形成中起重要作用[10]。

2 晕厥与脑白质高信号

晕厥定义为由于脑组织低灌注导致短暂性、自限性的意识丧失，可自行恢复[20]。长期脑组织低灌注导致WMH已经被广泛认可。而短暂性脑组织低灌注，如晕厥，所致WMH的证据相对较少。Roland D．Thijs等[21]对291例偏头痛患者与140例健康对照者的研究发现，偏头痛患者更容易发生晕厥（46%vs31%，P=0．001）、频繁晕厥（≥5次发作）（13%vs5%，P=0．002）及直立性不耐受（32%vs12%，P＜0．001），提示偏头痛患者容易发生自主神经功能紊乱。研究者对上述队列进一步研究发现，频繁晕厥（OR2．7，95%CI1．3～5．5）、体位不耐受（OR2．0，95%CI1．1～3．6）显著增加了DWMH形成的风险，作者认为自主神经功能紊乱的症状是DWMH形成的独立危险因素[22]。一项针对颈动脉窦高反应性患者的MRI随访研究也发现，症状性（头晕、晕厥前期、晕厥）患者更易出现WMH[23]。目前晕厥与WMH的相关性研究较少，仍需进一步大样本研究证实。

3 阻塞性睡眠呼吸暂停与脑白质高信号

OSA引起反复的低氧血症继发氧化应激、慢性炎症及血管内皮细胞功能障碍均可导致直接或间接脑组织损伤[24-25]。OSA与卒中患病风险独立相关[26]。多数研究也提示OSA与WMH相关[27-30]。Hyun Kim等[27]纳入504例韩国中老年社区受试者，所有受试者行多导睡眠监测及MRI检查，结果发现中重度OSA受试者与非OSA受试者相比，WMH的患病风险增加（OR2．03，95%CI1．02～4．05）。研究者认为在中老年人群中，中重度OSA是WMH的独立危险因素。Atahualpa工程也是一项基于人群的研究，该研究从351例当地居民中随机纳入97例受试者，研究发现中重度OSA受试者影像学检出中重度WMH（Fazekas评分≥2分）的风险约为无或轻度OSA受试者的4倍[28]。一项Meta分析共纳入22项OSA与WMH相关性的研究，结果显示，OSA组与健康对照组相比，WMH患病率明显增高（OR2．06，95%CI1．52～2．80，P＜0．001），脑白质受损的严重程度显著增加（Hedges’g=0．23，95%CI0．06～0．40，P=0．009）[31]。也有研究得出不同结论[32-33]，Terri-Ellen Kiernan等[32]对62例无脑血管病的高血压患者进行研究，并未发现OSA与WMH的相关性。研究者认为小的样本量及所有受试者均为高血压患者可能是研究得出阴性结果的原因。另外，近期的一项Meta分析发现中重度OSA与WMH正相关（OR2．23，95%CI1．53～3．25，I2=80．3%），而轻度OSA与WMH并无关联（OR1．14，95%CI0．79～1．63，I2=44．7%）[34]。

有研究显示，OSA患者即使在白天仍存在脑血流自动调节障碍，且脑血流自动调节障碍与睡眠中呼吸暂停及低通气次数呈强关联[35]。Oscar H．Del Brutto等[4]利用心率变异性对OSA患者进行研究，发现交感神经兴奋性增高可能是OSA患者WMH病灶形成的潜在机制。

4 睡眠障碍和脑白质高信号

成年人应该每晚睡眠不少于7 h，以达到最佳健康状态[36]。短睡眠时间定义为习惯性睡眠时间≤6 h[37]，其最常见的原因包括失眠及呼吸相关的睡眠障碍，也可能与工作模式（如轮班工作）及生活习惯（如睡前使用的电子设备）等有关[38-40]。目前的研究认为睡眠时间异常及睡眠质量差均与WMH相关。日本一项研究纳入514例老年患者，研究发现短睡眠时间与WMH，尤其是PVH的患病率独立相关[41]。在NOMAS研究中，并未得出短睡眠时间与WMH体积相关的结论。相反，研究发现长睡眠时间（超过9 h）与WMH体积正相关（β=0．178，P=0．035）[42]。Oscar H．Del Brutto等[43]对社区居民进行睡眠匹兹堡质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）调查，发现睡眠质量差与WMH患病率（OR2．44，95%CI1．26～4．71，P=0．008）及WMH严重性（β=0．77，SE=0．37，P=0．037）相关。也有研究利用睡眠障碍症状问卷（sleep disturbance symptom questionnaire，SDSQ）来评估睡眠质量，研究发现SD S Q 评分与WMH分级正相关（r=0．337，P=0．001）[44]。由于上述研究均为病例对照研究或横断面研究，无法判断二者之间因果关系。未来需较大队列来研究证实睡眠障碍与WMH的关系。

5 直立性低血压与脑白质高信号

虽然晕厥与直立性低血压密切相关，但二者包含不同的病理生理机制。一项针对帕金森病患者的研究发现，直立性低血压组WMH发生率明显增高，其中DWMH更显著，研究者认为直立性低血压所致低血流动力学可能与WMH形成有关[45]。为了验证颈动脉高反应性和直立性低血压是否与WMH严重程度相关，研究者入选了神经系统变性疾病包括路易体痴呆、阿尔茨海默病患者，结果显示颈动脉按压后血压下降＞30 mm Hg的患者伴有明显严重的DWMH（OR10．0，95%CI1．8～55．7），而与PVH无关（OR1．4，95%CI0．3～1．8）[46]。一项老年人群研究并未发现直立性低血压与WMH体积之间有关联，也没有证据表明直立性低血压可影响老年人的脑血流[47]。因此，目前直立性低血压与WMH相关性的结论尚不统一，有待进一步临床研究证实。

6 压力与脑白质高信号

有研究证实压力暴露程度与WMH进展显著相关，这种关联与是否诊断抑郁无关[48]。因此，生活的压力水平或压力环境可能与WMH的形成相关，调整心境或改善压力环境可能会预防WMH进展。目前，压力与WMH的相关性仍有待进一步证实，其潜在机制也应积极探究。

综上所述，偏头痛（尤其伴先兆偏头痛）、OSA（尤其中重度OSA）与WMH具有相关性，但目前确切机制不明。研究提示WMH形成可能与脑血流自动调节障碍、血流动力学异常及自主神经功能失调等机制有关。睡眠障碍与WMH存在相关性尚缺乏前瞻性队列研究支持，需大样本队列研究探索其因果关系。晕厥、直立性低血压、压力等非传统血管危险因素研究较少，与WMH相关性仍需进一步证实。伴有传统血管危险因素的WMH，可通过控制危险因素来预防疾病进展，而对于不伴传统血管危险因素的WMH，目前尚无有效的二级预防对策，控制非传统血管危险因素可能是预防WMH进展的有效手段，需设计严谨的临床研究加以验证。因此，探索WMH的非传统血管危险因素及其发病机制有着重要的临床意义。