血管影响肿瘤治疗效果的仿真研究

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(1 上海理工大学生物系统热科学研究所 上海 200093； 2 上海导向医疗系统有限公司 上海 200120)

低温冷冻消融是一种微创的外科技术，利用低温对病变组织进行杀伤治疗，相比于热疗、化疗等传统的外科治疗方法而言，低温外科具有独特的优势[1-2]：在低温下组织的缓冲作用；良好的稳定性；麻醉效果；杀菌作用、止血、痛苦轻。基于上述优势，与传统手术相比，大大降低了手术风险和并发症率，可以监测治疗过程和治疗效果，没有麻醉条件的限制，且发生不良反应的概率低。无论对于冷冻治疗还是其他治疗方式，血管的存在对治疗效果具有重要影响。有研究表明，肿瘤组织主要依赖于血管生存，并靠近血管附近存在，因为血液流动可以给肿瘤组织提供生存必须的营养物质和氧气[3]，肿瘤细胞还可以通过血管进行扩散、转移。然而，对冷冻过程而言，血管的存在导致温度梯度的产生，血液的流动会干扰组织冻结，对冷冻效果具有较大影响，最终使冷冻治疗失败。有研究发现，直径小于3 mm的血管在冷冻过程中被破坏[4],肿瘤组织周围血管比正常血管对温度更敏感[5-6]。Deng Zhongshan等[7-9]研究了血管在冷冻过程中的影响。目前还没有严格的定义血管对温度的反应影响治疗效果。因此研究血管对于冷冻过程的影响在临床治疗上具有重要意义。

本文基于研发的柔性冷刀治疗系统进行研究。柔性冷刀治疗系统包含显示屏、主机系统、柔性冷刀3部分，利用J-T原理采用高压气体(本研究以8～10 MPa氮气为制冷介质)实现低温的目的，该系统最低温度达-135 ℃。柔性冷刀刀头自带内窥镜，可以通过显示屏观测冷冻过程。柔性冷刀具有良好的柔韧性，通过其外部的手柄操控使其到达靶向组织。采用有限元软件COMSOL Multiphysics建立了三维仿真模型，分别对不同走向、不同距离的血管对冷冻过程的影响进行研究。本模型主要用来预测冷冻过程中血管对温度及组织损伤的影响，为临床手术提供优化的治疗方案。

1 材料和方法

1.1 材料

模拟对象为肝肿瘤，该组织为长、宽、高均为60 mm的立方体，本研究从实际出发，基于研发的柔性冷刀治疗系统建立了三维模型如图1所示。其中冷刀的有效长度H=12 mm、半径R=1 mm圆柱，且冷刀尖端是半径为1 mm的半球面，本模型中选取H=40 mm、R=0.7 mm的主干血管为研究对象[10]。

图1 柔性冷刀系统三维模型

1.2 方法

1.2.1 生物传热模型

本文采用Pennes生物传热方程作为模型计算方程[11]：

(1)

式中：cb、c分别为血液、生物组织的比热容，J/(kg·℃)；λ为导热系数，W/(m·℃)；ρb和ρ分别为血液和组织的密度，kg/m3；ωb为血液灌注率，1/s；T为生物组织温度，℃；Tb为血液温度，℃；Qmet为代谢热，W/m3。

计算血管对温度场的影响[11]：

能量方程：

(2)

连续性方程：

(3)

动量方程:

(4)

式中：μ为黏度，Pa·s；I为矩阵；λb为血液导热系数，W/(m·℃)；u为流速，m/s；p为压力，Pa。

考虑在冻结过程中有相变产生，利用显热容法来研究冻结过程中导热系数与比热随温度的变化[3]：

(5)

(6)

式中：Tu、Tf分别为组织相变开始温度和相变结束温度，℃；cf、cu分别为组织冻结后比热和未冻结前比热，J/(kg·℃)；λf、λu分别为组织冻结后导热系数和未冻结前导热系数，W/(m·℃)；Q1为组织的潜热，MJ/kg。

研究采用的生物组织热物性参数如表1所示。

1.2.2 受损组织分析

A. A. Gage等[19-21]研究得到，组织损伤发生在[-20，-40]℃，其中-20 ℃为组织开始损伤温度，-40 ℃为组织坏死温度。因此，在本研究中-20 ℃和-40 ℃被设计为计算受损组织损伤的温度，组织损伤分析采用Arrhenius方程[22]：

(7)

式中：A为频率因子，s-1；dE为不可逆损伤反应的活化能，J/mol。

表1 生物组织热物性参数值[11-19]

坏死组织占比θd：

θd=1-exp(-α)

(8)

1.2.3 模型验证

利用柔性冷治疗刀系统进行实验。其中，在水中的实验中，分别选取x-y平面和x-z平面测温点进行冷冻过程中温度变化的研究，结果分别如图2(a)、图2(b)所示。由图2(a)可知，在x-y平面内，距离原点相同距离处，温度同步变化；由图2(b)可知，在x-z平面，温度变化并不同步，在距离原点同距离处，z轴温度比x轴温度低。因此，在与柔性冷刀有效长度垂直平面内，距中心轴相同距离处温度呈现同步变化趋势[23]；而在与柔性冷刀有效长度平行的平面内，距离原点同距离处，延有效长度方向温度变化明显比垂直方向的温度变化大，但最终冰球半径小。同时，选取质量分数为2%的明胶(明胶质量分数为2%～5%与生物组织相似[24])模拟生物组织进行实验，结果如图2(c)所示，可以发现在明胶中，温度变化较为均匀且很快达到平衡状态，冰球呈椭球状。图2(d)所示为新鲜组织冷冻实验结果与模拟结果温差对比，测温图如图1(b)所示。由图2(d)可知，模拟结果与实验结果趋势相同，温差数值小于3%，而本模型计算分析均以温度变化为基础，因此，可以认为本研究相关模型参数和计算方法具有可靠性。

图2 10 MPa N2压力下，水中、明胶及新鲜组织与模型中各测点温度的变化

2 结果

2.1 温度场分析

图3所示为冷冻900 s后血管的存在对温度场的影响。对比图3中有血管的一侧和没有血管的一侧，可以进一步发现有无血管对温度场的分布具有很大影响，靠近血管的一侧温度场受到的影响较大。同时，由图3(a)和图3(b)、图3(c)和图3(d)两组可以观察到血管越靠近冷刀的位置对温度场的影响越大；反之，血管对温度场的影响则逐渐缩小。此外，对比图3(a)和图3(c)、图3(b)和图3(d)两组，可以发现与冷刀有效长度平行的血管对温度场的影响比与冷刀有效长度垂直的血管对温度场的影响大。温度低于-1 ℃，当降温速率较小时，温度场的传播将绕过血管进行扩散；当降温速率较大时，血管起到扰乱传热过程的作用，但传热过程依然可以通过血管，只不过会有所放缓。综上所述，在冷冻过程中，了解血管对于温度场的作用对临床治疗具有重要意义。

图3 冷冻900 s后血管的存在对温度场的影响

2.2 等值面分析

A. A. Gage等[19-20]研究表明，组织在[-1，-8]℃区间内为组织发生相变区，当温度达到-20 ℃时组织开始损伤，当温度达到[-35，-40]℃时组织坏死，具体的组织坏死温度将根据组织的不同而有所差异。然而，对于临床治疗而言，仅了解在有血管的情况下温度场的分布，还不能对临床治疗过程作出精准预测。因此本文进一步研究了在有血管存在的情况下，等值面分别为-1、-8、-20、-40 ℃所包裹的环形区域的变化情况，如图4～图7所示。图4所示分别为不同走向、不同距离的血管对各个等值面的影响。由图4～图7可知，冷冻治疗范围为椭球状，但由于血管的存在，使冷冻范围靠近血管一侧发生凹变形。在1.9 mm处冷冻范围开始受到影响，等值线开始出现分裂状况，此时-1、-8、-20、-40 ℃的等值线依然近似为椭圆形；在2.1 mm处已完全出现凹形，此时仅存在-1、-8、-20 ℃三条等值线，可以发现这三条等值线已明显被各自分成两块；在2.3 mm处仅存在-1、-8 ℃等值线，在3.4 mm处-1 ℃等值线消失，因此，血管在x=3 mm时，组织损伤范围是半径为2.1 mm的圆形区域，相变范围是半径为3.4 mm的圆环区域。由图6可知，在1.7 mm处冷冻范围开始受到影响，等值线开始出现分裂状况，此时-1、-8、-20、-40 ℃的等值线依然近似为椭圆形；在2 mm处已完全出现凹形，此时仅存在-1、-8、-20 ℃三条等值线，可以发现这三条等值线已明显被各自分成两块，在2.3 mm处仅存在-1、-8 ℃等值线，在3.4 mm处-1 ℃等值线消失，因此，血管在z=-3.0 mm处时，组织损伤范围是半径为2.0 mm的圆形区域，相变范围是半径为3.4 mm的圆环区域。对比可知，图5中损伤组织的温度依然一直保持规则形状，并没有受到血管的干扰，然而相变发生的温度范围形状很明显被血管逐渐分裂，可以认为血管对组织损伤影响较小，但严重影响组织的相变过程。图7中-1、-8、-20、-40 ℃等值线一直保持规则形状，并没有受到血管的干扰，因此可以认为图7中的血管几乎对冷冻过程的效果没有影响，然而图4中的血管对于冷冻过的程影响最为明显。(图中坐标x、y、z仅表示坐标轴方向，不代表坐标轴位置)。

2.3 受损组织占比分析

在冷冻治疗中，判断治疗效果的最直接因素便是观察组织损伤情况。为了进一步分析血管对冷冻过程的影响，本文对在冷冻过程中组织受损情况进行了研究，结果如图8所示。对比图8(a)与图8(b)中两侧组织坏死的半径大小，可以发现没有血管的一侧比有血管的一侧坏死半径大，且图(b)受血管影响更为严重。因此，血管距离冷刀越近对于组织坏死区域的影响越大。由图8(a)和图8(c)，及图8(b)和图8(d)两组可以了解血管的走向对组织坏死的影响明显不同，结合图9冷冻结束后(900 s)不同位置的血管在不同监测点的组织损伤情况，与图8不同的是图9采用固定点进一步精确分析组织损伤占比，可以发现与冷刀有效长度平行的血管明显比与冷刀垂直的血管对组织损伤程度的干扰更大。由图9可知，在x=3 mm血管仅有两处受到损伤，说明血管对组织损伤干扰较大，而z=-3 mm处血管对组织损伤干扰较小，其中z=-6 mm处的血管对组织损伤几乎无干扰。

图4 血管轴线在x=3 mm处，血管对-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影响

图5 血管轴线在x=6 mm处，血管对-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影响

图6 血管轴线在z=-3 mm处，血管对-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影响

图7 血管轴线在z=-6 mm处，血管对-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影响

图8 血管对组织损伤的影响

图9 x=3 mm，x=6 mm，z=-3 mm，z=-6 mm处血管在x轴3、4、-4 mm及z轴-2、-3 mm处组织损伤占比

3 讨论与结论

低温冷冻消融对于传统的消融具有良好的优势。本文以肝肿瘤为仿真对象，以柔性冷刀系统为冷冻治疗原型，建立了三维仿真模型，研究了血管的存在对冷冻过程的影响。本模型从血管对温度场的干扰、血管对等值面的变换及在冷冻过程中血管对组织损伤程度3个方面进行了预测，得到如下结论：

1)在x=3 mm处的血管比其他3个位置的血管对温度影响更大，组织损伤更为集中，这是因为血液的流动使冷量被进一步消耗。

2)图4～图7的分析结果可知，越靠近血管位置(在血管周围4R范围内，R为血管半径(mm)温度会逐渐变高，血管对冷冻的影响严重，而当距离血管位置>4R时，温度不受血管的影响波动，冷冻作用并未受到血管影响。

3)血管在x=3 mm处比z=-3 mm处的组织损伤范围大0.2±0.1 mm，而二者发生相变范围一致。x=6 mm处的组织损伤范围和相变范围均比z=6 mm处的组织损伤范围和相变范围大0.6±0.1 mm，这是因为血管对冷冻过程的作用减小。

4)在明胶中实验可知，冷冻过程冰球形状为椭球型，则冷冻作用由实际冷刀冷冻过程决定。因此，在冷冻过程中，血管相对于冷刀的不同走向，对冷冻过程产生影响。当血管与冷刀平行时，血管对于横平面内温度场的波动影响较大，而组织损伤的范围小于垂直方向。因此，在临床手术过程，可以依据血管的走向决定冷刀的冷冻方向，本模型对于临床的预测，在临床手术过程中具有重要的指导意义。

5)本研究还具有一定的局限性：首先，在实际的临床中，血管是以血管树的形式存在[3]，而在本研究中仅考虑主干血管对冷冻过程的影响；其次，组织的热物性参数导热系数、比热及血液的流速等，都是有可能在临床过程中发生轻微变化的，因此若要更加精准的对冷冻过程进行预测，使本模型更好的指导临床手术，还需进一步研究。

6)本研究模型较为简单，文章仅定性的分析血管影响冷冻治疗肿瘤的效果，对临床具一定的指导意义，但在临床上具体详细的冷冻过程依然依赖于医生的临床经验进行判断。因此，为了更加精准的指导临床治疗，血液流速、血管大小与血管冻结速率的关系，以及在冷冻过程中血管的损伤研究将作为作者接下来的研究对象。