多黏菌素B治疗泛耐药肺炎克雷伯菌颅内感染疗效分析

周丽红 孙亚萍 刘进

(1 浙江大学医学院附属第二医院，杭州 310000；2 杭州市红十字会医院，杭州 310000)

泛耐药肺炎克雷伯菌(pan drug-resistantKlebsiella pneumoniae, PDR-KP)是指对常用抗菌药物几乎全部耐药，仅对多黏菌素和/或替加环素敏感的肺炎克雷伯菌，其引起的颅内感染虽然少见，但是治疗棘手，病死率极高。本文回顾了2015年1月—2018年6月浙江大学医学院附属第二医院神经外科重症监护病房中，泛耐药肺炎克雷伯菌颅内感染的临床资料，总结治疗经验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取神经外科术后的成年患者(年龄＞18岁)，诊断符合中华医学会神经外科学分会[1]制定的颅内感染确诊标准。排除标准：(1)脑脊液培养多种微生物阳性；(2)考虑泛耐药肺炎克雷伯菌定植或污染；(3)孕妇或者合并中枢神经系统以外的恶性肿瘤。如果患者无临床症状，脑脊液生化及常规正常，仅脑脊液培养阳性，则考虑细菌定植或污染。本研究共纳入34例PDR-KP颅内感染病例，按照治疗方案是否使用多黏菌素分为两组，其中治疗组21例，对照组13例。多黏菌素B使用方法为45万单位，静脉注射，每12h一次；同时每日鞘内注射5万单位。

1.2 数据收集

采用回顾性病例调查方法，收集两组患者的临床资料，包括年龄、性别、基础疾病、其他合并症、颅脑手术方式、术后引流管情况，并记录颅内感染前后脑脊液常规和生化指标、肾功能指标、抗菌药物使用情况、临床转归及脑脊液细菌清除情况。

1.3 细菌鉴定及药敏试验方法

采用法国生物梅里埃VITEK 2 Compact全自动微生物分析系统进行菌株鉴定及药敏试验。参照美国临床和实验室标准化委员会(CLSI)标准M100-S25进行药敏结果解释。多黏菌素药敏标准参照美国食品药品监督管理局(FDA)标准。

1.4 抗菌药物

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(舒普深)：规格1.0g(头孢哌酮0.5g与舒巴坦0.5g)，辉瑞制药有限公司，每6h给药2.0g，静脉滴注。利奈唑胺注射液(斯沃)：600mg/瓶，Fresenius Kabi Norge AS，每12h给药600mg，静脉滴注。注射用美罗培南：按C17H25N3O5S计0.5g/支(石药集团欧意药业有限公司)，每8h给药2.0g，静脉滴注，时间约2～3h。注射用替加环素(泰阁)：50mg/支，Pathe Italia S.P.A，每12h给药100mg，静脉滴注，时间约30～60min。注射用盐酸万古霉素(稳可信)：500mg/瓶，VIANEX S.A.(PLANT C)，每12h给药1.0g，静脉滴注，时间＞60min。

1.5 统计分析

采用SPSS 19.0软件进行数据处理，正态分布的数值采用(±s)表示，非正态分布的数值采用中位数和四分位数表示。正态分布的连续变量组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。分类变量采用Fisher's确切概率法，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线情况

2.1.1 两组患者基础情况

两组数据在年龄、性别、基础疾病、手术方式、术后脑脊液引流等方面无统计学差异，详见表1，数据有可比性。

2.1.2 细菌药敏结果

表1 两组患者基础情况比较Tab.1 Baseline characteristics of patients enrolled in the study

XDR-KP的药敏试验结果如下：34例菌株对碳青霉烯类(亚胺培南和美罗培南)、头孢类(头孢唑林、头孢曲松、头孢西丁)、阿米卡星、哌拉西林/三唑巴坦均耐药；2例菌株对替加环素中度敏感，32例菌株对替加环素耐药；34例菌株对多黏菌素均敏感。

2.1.3 两组患者抗生素治疗情况

在经验性治疗中，常用方案选择见表2。两组颅内感染明确前经验性抗生素使用无统计学差异。

脑脊液培养阳性后，治疗组采用多黏菌素+美罗培南+替加环素的有10例，占47.62%；多黏菌素+美罗培南的有6例，占28.57%，多黏菌素+美罗培南+阿米卡星的有1例，占4.76%，多黏菌素+替加环素的有1例，占4.76%，多黏菌素+舒普深的有1例，占4.76%，多黏菌素+头孢他啶/阿维巴坦的有1例，占4.76%。

对照组采用美罗培南+替加环素的有4例，占30.77%；单用美罗培南的有7例，占53.85%；美罗培南+阿米卡星的有2例，占15.38%。

2.2 脑脊液指标恢复情况

脑脊液细菌培养阳性前，两组数据的脑脊液细胞数、葡萄糖、氯化物、腺苷脱氨酶、蛋白含量无统计学差异，详见表3。多黏菌素治疗48h以后能显著改善脑脊液指标，见表4，差异有统计学意义。

2.3 两组患者临床转归

治疗组脑脊液细菌清除人数1 0 人，清除率47.62%；对照组细菌清除1人，清除率7.69%，P=0.024，差异有统计学意义，多黏菌素可以提高脑脊液细菌清除率。

多黏菌素治疗后能降低7d死亡率，延长生存时间，详见表5。

表2 两组患者经验性抗生素使用情况比较Tab.2 The initially applied empirical antimicrobial therapies

表3 两组患者多黏菌素治疗前各项指标比较Tab.3 Comparison of cerebrospinal fluid indicators before polymyxin treatment

表4 多黏菌素治疗前后脑脊液指标比较Tab.4 Comparison of CSF indexes before and after polymyxin treatment

表5 两组患者死亡率比较Tab.5 Patient mortality between two groups

2.4 药物安全性分析

监测治疗组多黏菌素使用前后肾功能肌酐变化，使用前(55.65±20.01)μmol/L，使用48h后为(57.55±40.88)μmol/L，P=0.764，肾功能无受损。

3 讨论

肺炎克雷伯菌属于条件性致病菌，在重症监护病房的检出率远高于普通病房，且近年来，肺炎克雷伯菌获得性耐药问题日益突出，特别是对碳青霉烯类抗生素产生耐药。本研究中，脑脊液分离到的肺炎克雷伯菌对常用抗生素均耐药，仅2例对替加环素中度敏感，属于泛耐药革兰阴性菌，菌株耐药性极强，治疗棘手，预后差。

虽然目前肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率持续上升[2]，但是作为初始经验性治疗，碳青霉烯类药物仍然是免疫力低下或者长期住院患者的一线治疗药物，且美国感染性疾病学会推荐美罗培南为治疗中枢神经系统感染的重要药物[3]，但需满足大剂量(如美罗培南2g q8h)给药和延长静脉滴注时间至2～3h。在多重耐药肺炎克雷伯菌的治疗上，碳青霉烯联合其他抗菌药物的疗效优于单用碳青霉烯[4]，如碳青霉烯类药物联合替加环素、磷霉素或者两种碳青霉烯类药物联合，动物试验结果表明对难治性碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)感染具有较好疗效。目前，我院临床上多采用美罗培南/亚胺培南联合利奈唑胺/万古霉素/替加环素/舒普深作为初始经验性治疗。

在本研究中，脑脊液感染的PDR-KP菌株对多黏菌素的敏感性达到100%，因此多黏菌素可作为治疗PDR-KP的一种选择，其作为一种老药在治疗重症感染领域得到重新使用。以往研究发现，单独使用多黏菌素治疗CRKP疗效较差(14%)[5]，多黏菌素单药治疗满24h后不再具有杀菌效应[6]，若联合其他药物使用疗效可明显增强(73%)[5,7]，并且可降低死亡率[8]。吴正海等[9]研究显示，以多黏菌素B为基础的联合用药，既对CRKP产生一定的抑菌效果，又可以降低用药剂量，甚至可以预防耐多黏菌素革兰阴性菌的产生。故本研究中脑脊液培养证实泛耐药肺炎克雷伯菌感染后，治疗组选择多黏菌素联合其他药物治疗。

在本研究中，多黏菌素选择与美罗培南、替加环素、万古霉素或氨基糖苷药物联合。其中，治疗组多黏菌素B平均使用天数为8.10d，治疗组7d死亡率为23.81%，对照组61.54%(P＜0.05)，为后续的治疗赢得宝贵时间。但是两组之间28d存活率相比无明显差异，这与Kuriyama等[10]的研究结果一致，可能原因在于多黏菌素B＜15000U/(kg·d)对于治疗革兰阴性菌感染的危重患者剂量略显不足[11]。本研究中，多黏菌素使用剂量均为每12h450000U静脉滴注，对于体重＞70kg的重症患者，仍可能导致治疗失败。故在给药剂量的选择上需要根据实际体重计算，而不是参考肾功能指标。

在本研究中，多黏菌素B在静脉给药的基础上联合每日一次脑室/鞘内注射给药，原因在于单纯静脉注射给药时，药物难以穿透血脑屏障，脑脊液中药物浓度仅为血液中的5%～10%[12]，不能达到临床有效浓度[13]，直接鞘内/脑室内注射可以弥补这一缺陷。Falagas等[14]发现，脑室内或者鞘内注射多黏菌素，对革兰阴性菌的患者均有效，其药物毒性在停药后均可逆转。Macedo等[15]研究了广泛耐药肺炎克雷伯菌引起的脑膜炎，经多黏菌素B注射后好转，并且无药物所致的神经毒性及肾毒性出现。因此，以上研究结果均表明，脑室/鞘内注射多黏菌素B用于治疗PDR革兰阴性菌感染安全有效。

多黏菌素是治疗细菌对其他抗生素耐药后的最后一道防线，具有潜在的肾毒性、神经毒性和神经肌肉阻滞，最新研究显示，肾功能不全的患者使用多黏菌素，无需调整药物剂量[16]。另有研究显示，多黏菌素每日一次给药，或者每12h一次给药，与是否发生急性肾功能损伤无直接相关性[17]。本研究治疗组亦未出现急性肾损伤病例[18]。

据我们所知，在多重耐药菌导致颅内感染领域，对于多黏菌素治疗XDR-KP大多是零星报道或者个案分析，虽然本研究的样本数量很小，但是已是迄今为止规模最大的临床回顾性分析。本研究还存在以下的局限性，(1)研究对象均为重症监护病房(ICU)患者，基础疾病较多，存在影响预后的干扰因素。(2)多黏菌素存在神经毒性，本研究中没有对意识变化进行回顾分析；(3)目前对多黏菌素的抗菌活性、药动学/药效学参数、最佳剂量和治疗疗程等特点的研究仍不够全面。

综上所述，多黏菌素B联合其他药物用于治疗泛耐药肺炎克雷伯菌颅内感染能提高细菌清除率，延长存活时间、且不良反应可控，但不能改善28d临床转归，可根据临床具体情况选择用药。