化疗致手足综合征的防治进展研究

蒋言涛

江苏省苏州市中医医院肿瘤科 215009

手足综合征是指肿瘤患者在接受化疗或分子靶向治疗过程中出现手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑,主要发生于受压的皮肤区域，关于手足综合征的描述最先见于1974年，认为与米托坦的使用相关。最常引起手足综合征的药物有：脂质体阿霉素、卡培他滨和5-FU、多西他赛以及分子靶向治疗药如索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。其中脂质体阿霉素、卡培他滨手足综合征的发生率最高，靶向治疗药索拉菲尼、舒尼替尼引起手足综合征的发生率也高达。手足综合征的治疗主要有调整用药剂量或暂时中止化疗，大剂量口服维生素B6，口服维生素E，COX-2特异性抑制剂，以及糖皮质激素的局部或全身的应用等方法，难以取得较为满意的疗效。有研究表明，中医药在辩证论治的基础上以活血化瘀和调和营卫为基本大法，在手足综合征的防治上有一定的效果。

1 化疗药物引起的手足综合征的发生机制

1.1 手足综合征的发生机制

手足综合征的发生机制尚不完全明确，多数人认为与胸腺嘧啶酶（thymidine phosphory lase, TP）高表达，二氢嘧啶酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD )缺乏活性或活性降低，导致卡培他滨在体内的蓄积；手足外分泌腺丰富，卡培他滨主要经外分泌腺排泄和手足部环氧加酶（COX-2）过表达等相关。贺卫国等[1]对12例口服卡培他滨治疗结肠癌的患者进行足底和足背的皮肤活检，并进行免疫组化分析，结果表明：足底部免疫组化的强阳性率明显高于足底部，足底皮肤TP和Ki-67表达阳性相关性好于足背部；其次，卡培他滨细胞毒性作用的发挥，需要TP的催化作用下由5'-脱氧-5-氟胞苷转化成5-氟尿嘧啶，TP在肿瘤细胞比正常组织高3-10倍。因此，TP的高表达与卡培他滨有选择性的在肿瘤细胞中发挥作用有关[2]。而TP在足底细胞的高表达造成了5-氟尿嘧啶较足背部蓄积多，足底损伤明显。Heather E. Wheeler 等人[3]对卡培他滨与基因变异相关性研究的细胞基因组学分析中单核苷酸的多态性与卡培他滨与一组西班牙患者的手足综合征的产生有很大关联，并且被认为能够在预示卡培他滨引起的副作用类型方面有很大的作用，其次，卡培他滨对淋巴样干细胞的毒性增加与其引起的手足综合征的发生率呈正相关性。Yamamoto等[4]认为角质细胞表面的温度感受器TRPM2的表达以及其在周围环境中发挥感受ROS的作用，引起受体开放钙离子通道，从而角质细胞的钙离子内流，钙离子的涌入导致的趋化因子产物的增多、集聚，这个机制被认为是造成手足综合征病灶趋化因子产物增加的原因。

2 手足综合征的临床表现和分级

手足综合征主要表现为口服卡培他滨2到21天，甚至10月后出现手足皮肤感觉的异常、麻木、疼痛以及病变部位的红肿、斑疹、皮肤皴裂和色素沉着，逐渐发展为灼热感；痛觉温度觉减退[5]，有的患者口服卡培他滨可表现指甲的毒性-指（趾）甲变色，脱落以及甲背沟条变形，甚至局部感染溃烂等[6]。其中，尤其是手的症状更加明显，阿糖胞苷的使用常常会引起大疱性病变。目前针对手足综合征国际上有多个标准，较为主流的有美国国家癌症研究所的NCI分级标准[7]和世界卫生组织的WHO分级标准[8]

3 现代医学防治手足综合征的研究进展

3.1 局部冷却

Mangili G[9]在研究中发现应用冰袋冷敷可以诱导血管收缩，减少局部药物释放从而降低接受阿霉素化疗后手足综合征发生的几率，并且可以控制其发病程度。其中治疗组的发病率为7.1%,而对照组为36%。

3.2 减量或暂停化疗

卡培他滨导致手足综合征的原因尚未阐明，大多数人认为与皮肤细胞高水平的胸苷磷酸化酶有关。因此，药物减量被认为是防治手足综合征的手段。

3.3 化学药物的应用

大剂量维生素B6能减少手足综合征的发病率和严重程度[10]。有研究报道散沫花染剂在抗炎镇痛方面的作用可能对防治手足综合征方面具有一定的作用[11]。

4 中医药在防治手足综合征中的研究进展

手足综合征的主要症状为手足局部皮肤红斑、肿胀、脱屑、麻木等，并没有明确的中医症候与之相对应，多数学者认为应该归属于“络病”，“痹症”范畴[12]。

许鹏[13]等运用银玄当归四逆汤与大剂量口服维生素B6预防手足综合征的临床研究中发现，服用银玄四逆汤的患者服用卡培他滨后手足综合征的发病率和严重度明显少于口服维生素B6的患者。

黄琳等人[14]在一项加味黄芪桂枝五物汤防治希罗达相关性手足综合征的疗效观察中发现，黄芪桂枝五物汤熏洗降低了使用希罗达致手足综合征的发生率，（治疗组HFS的发生率为11.5%，对照组HFS的发生率为45.8%）增加了对希罗达的耐受性。

贾立群教授[15]从“行气活血，通络解毒”立法，选取桂枝、红花、当归、老颧草、川芎等药物组成通络散煎汤外洗，辩证分为虚寒瘀阻、湿热毒结、血虚风燥三个证型，随证加减治疗手足综合征。并选取30名患者入组，结果：治愈7例，有效21例，无效2例，治愈率为23.3%，有效率为70%，总有效率93.3%。治疗过程中，无皮疹，水肿脱屑等过敏反应，安全性好。

毕炜从“痹症”入手，扶正兼以解毒化瘀，方选黄芪生脉散，并观察了60例口服希罗达的患者，随机分为对照组和治疗组，治疗组在口服希罗达的基础上服用黄芪生脉散合四物汤，结果治疗组HFS发生率为36.7%，明显低于对照组的63.3%。提示黄芪生脉散合加味四物汤防治HFS有效[16]。

李晓晨[17]从“血虚夹瘀”来辨证治疗手足综合征，以加味桃红四物汤为主方治疗单药卡培他滨或含卡培他滨的化疗方案所致的手足综合征。并对手足部的红斑水肿、干燥脱屑、灼热瘙痒等症状来分析疗效，治疗组明显高于对照组，且治疗后的KPS评分治疗组明显高于对照组，在中医症候方面的改变治疗组血虚兼血瘀症状改善明显。

5 结语

综上所述，卡培他滨等化疗药物引起的手足综合征虽然不足以影响到患者的生命，但是严重影响到患者的生存质量和化疗的效果。目前，手足综合征的机理尚未完全阐明，临床医生在对患者进行化疗的过程中，尤其是口服希罗达、索拉菲尼等容易诱发手足综合征的药物，要严格把握剂量。此外，还应该对患者进行手足综合征自我管理的教育，一旦出现手足综合征的表现，应立即减量或者终止化疗[18]。研究表明，中医中药在预防手足综合征，降低手足综合征发生率方面，有确切作用，应该进一步研究，从而发挥中医药的优势。然而，中医药也存在着缺乏大样本，多中心的数据支持，以及中医药在防治手足综合征方面的机理研究。