阿司匹林预防妊娠期高血压疾病的研究进展

2019-12-29张晓云

医师在线 2019年3期

张晓云

桂林医学院附属医院广西桂林 541001

妊娠期高血压疾病在我国的发病率为9.4%～10.4%，其中2%～7%为子痫前期（preeclampsia， PE）[1]。子痫前期严重地影响母婴健康，是孕产妇和围生儿病死亡的主要原因。目前认为子痫前期是多因素致病、多器官多系统受累的疾病，并呈现疾病进行性发展。妊娠期高血压疾病的病因目前并不明确，临床上治疗唯一有效的干预手段仍然是终止妊娠。故降低子痫前期发生率或延缓发生时间是更为可行的方法。目前多项研究证实[2-3]有子痫前期高危因素的孕妇，孕期服用小剂量阿司匹林可以预防子痫前期的发生，并在多个国家的妇产科学会指南中推荐使用。故本文对此进行综述。

1 妊娠期高血压疾病的发病机制

目前公认的PE发病机制包括：子宫螺旋动脉重铸障碍、胎盘供血不足、缺血缺氧及释放细胞毒性物质，最终导致炎症反应、血小板聚集和血管收缩[4]。1.在孕 12周 -16 周期间，子宫肌层螺旋小动脉发生血管重铸，为胎盘提供正常血供。当发生子痫前期病变时，绒毛滋养细胞侵入不良，血管重铸仅见于蜕膜间，肌层间螺旋小动脉的血管重铸减少，进而导致胎盘血流灌注减少，肌层螺旋小动脉血管扩张能力减弱，造成胎盘缺血缺氧。2.炎症免疫过度激活：子痫前期患者无论是母胎界面局部还是全身均存在炎症免疫反应过度激活现象。3.血管内皮细胞受损：血管内皮损伤是子痫前期的基本病理变化，影响内皮细胞功能的主要因素有前列环素（PGI2）、TXA2、一氧化氮（NO）、内皮素（ET）等。在病理情况下这些细胞因子平衡失调，扩血管物质（PGI2、NO）合成减少，缩血管物质（TXA2、ET）合成增多，激活血小板及凝血因子，加重子痫前期的高凝状态。这一系列失衡自胚胎种植后很短时间内即开始发生[5-6]。

2 阿司匹林的药理作用

阿司匹林（Aspirin，acetylsalicylic acid，乙酰水杨酸）是一个经典的合成药，为临床常用的解热、镇痛、抗炎药物。阿司匹林可使身体内的磷脂酶A被激活，使细胞内的花生四烯酸从膜磷脂中释放出来，游离的花生四烯酸在环氧化酶（COX）的作用下转变成前列腺素 G2（PGG2）和前列腺素 H2fPGH2）。COX在体内有两种同T酶：COX-1与 COX-2，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将PGH2转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶，能将PGH2转变为PGI2，能抑制血小板聚集和释放。血小板产生TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。阿司匹林可使COX活性中心丝氨酸位点乙酰化从而阻断COX的催化位点与底物的结合，导致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。研究证实，阿司匹林阻断血小板TXA2生成剂量仅为抑制血管内皮PGI2生成剂量的1/10，所以阿司匹林能够起到抗血栓及抗血小板聚集的作用。在妊娠早期使用阿司匹林能有效预防子痫前期的发生。改善血液高凝状态，促进胎盘正常形成和功能，达到预防子痫前期的作用[7]。

3 阿司匹林在指南中的推荐

2015年中华医学会妇产科分会妊娠期高血压疾病学组推荐对存在子痫前期复发高危风险的孕妇，可在妊娠早中期（12周-16周）开始口服小剂量阿司匹林50-100mg，维持至孕28周[8]。子痫前期高危因素有：高血压疾病、多胎妊娠、肾脏疾病、1型或2型糖尿病、自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等。中危因素包括：初产妇、年龄≥35岁、BMI≥30kg／m2、子痫前期家族史、社会经济状况差、个人史(低出生体质量儿或小于孕龄儿、与前次妊娠间隔10年以上、曾有不良妊娠结局)等。具有≥1项高危因素或合并几项中危因素，即为发生子痫前期的高风险孕妇。

4 应用小剂量阿司匹林在预防子痫前期的研究现状

现有研究表明，妊娠早期开始使用阿司匹林比妊娠晚期使用可能更明显地降低子痫前期的发病率。这可能与子宫螺旋动脉浸润肌层这一过程多在12～16周完成有关。我国芮璨等[9]也证实孕20周后应用LDA可有效预防高危孕妇发生PE，且可降低早产发生率。

5 阿司匹林的抵抗作用

对依从性良好的患者服用推荐剂量的阿司匹林后其血小板聚集能力并未能很好的抑制被称作阿司匹林的抵抗（Aspirin resistance AR）。AR产生的机制目前不清，可能与多种因素有关，如药物剂量、个体生活改变，基因多态性、环氧化酶-2(cox-2)的作用、旁路激活效应等。尿中11-dehydrothromboxane B2（尿11-dTXB2）的含量可间接反映阿司匹林抑制TXA2的程度。