阿片类药物镇痛效果影响因素的研究进展

马会芹, 占乐云, 许晴雯

(三峡大学人民医院麻醉科, 湖北 宜昌 443000)

阿片类药物是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及体内外的衍生物, 与中枢特异性受体相互作用, 能缓解疼痛。 阿片类药物主要包括可待因、 吗啡、 羟考酮、 芬太尼、 哌替啶等; 新出现的混合阿片类药物和通过黏膜通路传递的阿片类药物(如鼻内芬太尼、 舌下芬太尼)已经上市[1], 并广泛应用于镇痛。 不受控制的疼痛不仅会对身体造成有害的影响, 而且持续的疼痛会破坏患者的自主性、 尊严和决策能力[2]。 术后疼痛的有效控制和管理显然是手术患者最关心的问题, 也是外科医生最关心的问题, 因为手术疼痛的生理反应可能会产生很多不良影响。 多模态的围手术期疼痛管理为提高术后恢复和降低发病率提供了基础, 阿片类药物在术后疼痛管理中仍占有重要的地位[3-4]。 阿片类药物在围术期的镇痛效果个体差异较大, 需及时调整剂量, 否则镇痛效果欠佳。 造成这些差异的因素有很多, 其中遗传因素占有重要的地位, 本文对影响阿片类药物镇痛效果的因素进行综述。

1 遗传因素

基因是生物遗传信息的载体, 所以遗传的本质是基因。 药物基因组学研究发现, 基因在阿片类药物镇痛治疗的个体差异中发挥重要的作用[5]。 已有研究报道证实, 药物代谢酶、 转运蛋白、 受体和药物作用靶点的基因多态性特别是基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是引起阿片类药物效应和副作用个体差异的重要原因[6]。

1.1 药物代谢酶基因多态性

代谢酶基因多态性是药物代谢遗传多态性的基础, 是指一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异, 可引起代谢酶活性的变化, 或引起蛋白酶部分甚至全部消失。

关于代谢酶基因多态性对阿片类药物影响的研究十分广泛, Yuan等[7]从88例胆道手术患者提取人肝微粒体, 研究芬太尼在人肝微粒体中的代谢, 得出与携带野生型等位基因*1/*1的患者或携带*1/*1G的杂合患者相比, *1G/*1G变体的芬太尼代谢率明显降低, 得出CYP3A4*1G基因多态性影响中国患者肝微粒体中芬太尼的代谢; Yan等[8]证实CYP3A4*1G多态性与芬太尼宫腔镜手术镇痛效果有关, 突变基因携带者使用同样剂量的芬太尼镇痛效果佳; Zhang等[9]对191例行肺切除术的肺癌患者行基因分型得出CYP3A4*1G基因多态性患者在肺切除术中全身麻醉所消耗的舒芬太尼明显较低; Lv等[10]对产妇术后镇痛舒芬用量进行研究得出纯合子CYP3A4*1G的产妇和野生型相比舒芬太尼用量较少; Dagostino等[11]对224例意大利慢性下腰痛患者用可待因或羟考酮治疗的队列进行回顾性分析,得出CYP2D6多态性与阿片类药物治疗结果明显相关。 Toce等[12]报道了1例12岁男性UGT1A1功能缺失多态性, 静脉注射吗啡后中枢呼吸暂停延长; 药物基因组测试显示患者在UGT1A1(一种参与吗啡代谢的酶)的rs887829 SNP上T等位基因纯合, 这种多态性是功能缺失的变体, 导致吗啡代谢受损。 Zhang等[13]对115例胃癌根治术患者术后行自控镇痛芬太尼用量进行临床观察分析, 得出携带儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因单倍型ACCG的患者在术后第24、 48 h消耗芬太尼最多。

以上研究支持了代谢酶基因突变的基因位点影响代谢酶的活性, 降低代谢率的同时达到更好的镇痛效果, 同时不良反应的风险增加, 提醒我们在接受阿片类镇痛药之前需要进行个体患者的基因分型, 行精确用药指导, 提高治疗效果, 减少不良反应。

1.2 药物转运体基因多态性

药物转运体在体内药物的吸收(absorption)、 分布(distribution)、 代谢(metabolism)及排泄(excretion)的过程(ADME)中发挥着关键的作用[14]。 转运体在各组织器官的不同分布以及其基因多态性, 导致某些药物的吸收、 分布、 代谢和排泄过程产生明显的个体差异。

P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白B家族成员1(ABCB1)基因编码的转运蛋白。 ABCB1基因C3435T SNP与阿片类药物差异有关[15-16]; 一项回顾性研究[17]证实ABCB1基因C3435T多态性可能与患者术后24 h 视觉模拟评分法(VAS)评分无关,但携带T等位基因的非妇科手术患者术后24 h阿片类药物使用量可能更少,其多态性可以作为该类患者术后阿片类药物使用量的预测指标; 朱敏等[18]研究尚不能认为ABCB1 C3435T、 G2677A/T影响癌痛患者的疼痛感知,但ABCB1 C3435T、 G2677A/T可能会影响癌痛患者24 h 阿片需求量,可能是阿片用量个体差异的因素之一。 Hajj等[19]通过对95例患者基因多态性及术后吗啡需求量进行研究, 结果显示, ABCB1 C3435位点基因CC/CT型的患者所需吗啡剂量远高于TT型患者, ABCB1 C3435T位点基因多态性对术后患者吗啡镇痛治疗剂量有很大影响。

关于转运体基因多态性对阿片类药物的影响的研究不是特别广泛, 目前得出的结论是其可能是阿片用量个体差异的原因, 期待更广泛的、 更有力的研究证明转运体基因多态性与阿片类药物应用个体化差异之间的关系。

1.3 药物受体基因多态性

阿片类药物作用于中枢神经系统的阿片受体而发挥镇痛作用, 根据阿片受体激动后产生不同的药理效应将其分为4种类型, 即μ受体、 δ受体、 κ受体和σ受体; 其中μ受体是内源性和外源性阿片物质镇痛、 耐受、 依赖等效应的关键性靶点, 由μ受体基因(OPRM1)编码。 由OPRM1编码的mu-opioid receptor (MOR), 自然地调节对疼痛的镇痛反应, 并控制许多药物滥用的回报效应, 包括阿片类药物、 尼古丁和乙醇, OPRM1的遗传变异, 特别是非同义多态性A118G, 已经多次与治疗疼痛和各种阿片类药物依赖的有效性联系在一起[20]。

荟萃分析证实了μ阿片类受体(OPRM1)的A118G SNP对术后疼痛和阿片类反应的变异性影响[21]。 与野生型A118A相比, 118A>G OPRM1需要更多剂量的吗啡[22]; 李颖等[23]检测66例癌痛患者OPRM1 A118G多态性,比较不同基因型患者阿片类药物的使用剂量, 得出OPRM1 A118G基因型可影响我国汉族癌痛患者阿片类药物的使用剂量。

关于代谢酶、 转运体和受体基因多态性对阿片类药物应用之间的关系的研究均有报道, 但是药物在体内的过程十分复杂, 基因与疼痛的关系也很复杂, 可能涉及多个基因之间的相互作用。 今后的研究方向应考虑不同靶点, 不同位点, 多个基因的联合作用, 不同种族环境及基因间的相互作用, 开展多中心、 多种族的大规模临床试验来研究阿片类药物ADME过程中的个体差异, 为真正实现阿片类药物在临床上的个体化用药打下基础。

2 其他因素

除了基因因素以外, 其他的一些因素如年龄、 性别、 肥胖、 肝病和肾脏疾病等同样影响着阿片类药物的镇痛作用。

2.1 年龄

由于年龄的差异, 药物的作用可有较大变化和严重临床后果。 婴幼儿和老年人这两个群体在阿片类药物的镇痛效果与青壮年人相比存在明显差异。 尽管随着年龄的增长, 身体构成发生了变化, 阿片类药物的分布通常不会改变[24-25], 与年龄有关的代谢变化更为明显。

影响婴儿阿片类药物持续时间及效果的因素有: (1)细胞色素P450系统未成熟; (2)肾清除率减少(导致半衰期延长); (3)血脑屏障未成熟, 导致大脑中药物浓度较高。 新生儿和婴儿的清除和代谢高于成人和儿童, 这可能是由于肝血流量增加(按体质量标准化)和/或蛋白结合改变所致, 芬太尼是目前在新生儿重症监护中应用最广泛的阿片类镇痛药物[26]。 阿片类药物的有效剂量在儿童间和同一儿童在不同时间有很大差异, 没有上限镇痛作用, 需要以小剂量递增, 直到疼痛得到有效控制, 同时监测副作用[27]。

阿片类药物的药动学和药效学有重要的年龄变化, 与年龄相关的肝血流减少导致高肝提取药物的清除减少和半衰期增加, 年龄相关性肾功能下降可导致活性代谢副产物的积累, 而产生阿片类毒性, 在老年人中阿片类药物都具有增强的药效学敏感[24]。 吗啡的平均剂量随年龄的增加而减少[22]; 因此, 为了尽量减少药物不良事件, 与青壮年人相比, 老年人和婴幼儿用药需更加谨慎, 剂量变化应缓慢。

2.2 性别

随着临床医生向更个性化的疼痛治疗策略迈进, 生物性别的重要性变得越来越明显。 回顾研究疼痛和镇痛的性别差异的临床和动物模型表明, 阿片类药物在男性中比女性中更有效[28-29], 女性可能需要比男性更多的镇痛药物。 导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)及其向嘴端腹内侧髓质(rostral ventromedial medulla, RVM)和脊髓背角的下降投影是阿片类镇痛中观察到的性别差异的关键解剖学基础[28, 30]。

所以在女性的疼痛管理方案中, 性别差异须加以考虑, 直到新的或其他非阿片类药物在男性和女性治疗中同样有效。

2.3 肝病和肾病

所有的阿片类药物都经肝脏代谢, 经肾脏清除。 由于多种因素导致的肾功能受损会改变阿片类药物代谢, 尤其是半衰期, 排泄减少导致阿片类代谢物的积累。 肝脏代谢的改变, 如肝血流量的改变, 肝酶的诱导, 蛋白结合的改变和生物利用度的改变, 使这一过程更加复杂[31]。 对肝肾功能不全患者, 对给定剂量阿片类药物或代谢物的消除和积累受损、 酸碱变化、 蛋白质水平变化、 分布量和吸收变化都能导致对阿片类药物反应的改变。

一篇关于芬太尼及其衍生物舒芬太尼、 阿芬太尼和瑞芬太尼在儿科人群中的药理作用的综述统计分析了800名患儿, 得出芬太尼及其衍生物的药动学似乎不会因慢性肾脏或肝脏疾病而改变, 但是严重肝病会增加其呼吸抑制的风险[26]; 一项回顾性研究[32]有明确的证据表明吗啡代谢活性产物在肾损害中的积累, 对海洛因和可待因的潜在毒性做出了类似的假设, 因为涉及到相同的代谢途径。

阿片类药物仍然是减轻疼痛的关键, 不应该延迟对肝病、 肾病患者阿片类止痛药的适当使用。 可以减少给药频率或剂量以改善患者的不良反应。

2.4 肥胖

肥胖的定义是指相对于瘦体质的身体脂肪或脂肪组织过量。 常用体质量指数(BMI)评价肥胖程度, 其计算公式为BMI=体质量(kg)/身高(m)2, BMI≥30 kg/m2为肥胖。

Han 等[33]提出了肥胖患者与非肥胖患者相比有更高的绝对药物清除率, 药物的清除率与瘦体质量(LBW)呈线性关系。 一项关于芬太尼在临床严重肥胖青少年患者进行减肥手术的药动学研究表明芬太尼在肥胖青少年临床重度肥胖患者中的清除作用增强[34]; 一项关于性别、 BMI与踝关节骨折术后疼痛评分的关系的研究得出在疼痛评分相似的情况下, 肥胖患者在使用调整体质量(ABW)时, 与非肥胖患者相比, 在术中接受基于体质量的吗啡剂量相近[35]。 陈志勇等[36]研究以瘦体质量给药在肥胖患者无痛人流中的应用中发现瘦体质量组虽然芬太尼的总量相对减少, 但是术中肢体扭动并无增加, 宫缩痛也未明显增加, 得出芬太尼在肥胖患者中适合按瘦体质量给药。

一项全基因组学关联的研究[37]发现OPRM1与脂肪摄入量有关, 阿片类受体激动剂的使用会增加脂肪摄入量, 引起肥胖。 阿片类药物在肥胖患者中的镇痛效果差异是否还有其他机制我们需要更多的基础和临床研究来进一步探索。 目前对于肥胖患者阿片类给药建议的证据并不充分, 需要更大的样本量进行强有力的方法学临床结果研究, 为目前这些药物的剂量建议提供经验证据[38]。

阿片类药物的使用是一把“双刃剑”, 合理应用阿片类药物能给患者带来舒适安全无痛的就医体验, 否则将会产生很多不利影响。 阿片类药物的镇痛效果是多因素共同作用的结果, 使用时需结合患者个体情况全面考虑, 合理应用。 精准医疗是未来医疗发展的大趋势, 目前仍有许多问题尚待解决, 期待真正实现这一目标。