肌钙蛋白在非心脏手术围术期心血管事件的应用评估和进展

蔡彬, 陈嘉桐, 崔灿, 王晟

(1广东省人民医院(广东省医学科学院) 麻醉科, 广东省心血管病研究所, 广东 广州510000; 2汕头大学医学院研究生院, 广东 汕头515000)

随着医疗技术的提高和条件的改善, 每年有超过2亿成人接受重大非心脏手术(major non-cardiac surgery, MNCS), 这一数字还在逐年增加, 患者的平均年龄也在上升[1-2]。 尽管外科技术改进和麻醉镇痛的完善, 外科手术成功率的提升并没有使术后并发症明显下降, 其中最重要仍是心血管并发症[1]。 心血管并发症主要指围术期新发的主要心脏不良事件(major adverse cardiac event, MACE), 可概括为对预后影响较大的心血管事件, 包括心房纤颤(atrial fibrillation, AF)、 心力衰竭(heart failure, HF) 和心肌梗死(myocardial infarction, MI), 主要涉及的时间段包括术中及术后30 d[1], 最常见的是围术期心肌梗死(perioperative myocardial infarction, PMI)。 病因有以下2个方面: 手术应激引起的炎症反应加速了冠状动脉斑块的不稳定并脱落[3]和围术期液体转移, 相对低血容量等原因引起的冠脉相对性供血不足[4-6]。

MACE常发生于术后48 h内[7-8], 此时, 多数患者仍接受术后镇痛药物尤其是阿片类药物, 有的患者甚至处于昏睡和机械通气的状态。 MACE的典型症状常常会被这些假象掩盖[7, 9], 使诊断变得困难。 据报道[7]只有约35%的PMI患者出现胸痛胸闷等症状, 心电图改变也是暂时的, 这些细微的变化有时并没有引起临床医生足够的关注, 而PMI会使术后30 d死亡率约升高11.6%。 目前这类患者的数目还在增加[1, 10-11], 因此,早期识别相关高危因素及提高PMI的识别率有很大的临床意义。 在欧洲, 每年有超过1900万例MNCS手术, 约30%患者在术后发生MACE[11]。 而在中国伴随着人口的快速老龄化和远低于欧美的心血管疾病知晓率和治疗率, 老年患者MNCS术后心脏并发症的现状更加严峻[2], 应引起临床医生重视并采取及时的干预措施。

由于PMI高发和不易诊断, 临床医生一直在寻找一种合适的标志物可早期识别PMI, 目前较推荐的有肌钙蛋白T和肌钙蛋白I, 一种由心肌细胞坏死所释放出的蛋白, 可早期识别PMI, 甚至早于心电图改变和临床症状的出现[12], 灵敏度也较高。 在一项纳入内科患者的研究中发现, 不断升高的肌钙蛋白往往提示预后不良。 另外一项非心脏手术的综述也证明围术期肌钙蛋白的峰值变化与术后30 d死亡率相关[13]。 Levy等[14]收集了10项研究(n=1728)从中分析得出术后升高的肌钙蛋白是预计1年死亡率的独立危险因素(OR=6.7)。 肌钙蛋白在临床中的应用前景随着麻醉医生在围术期评估的作用而变得重要起来, 相关研究方兴未艾。

1 非心脏手术围术期心血管事件队列研究

非心脏手术围术期心血管事件队列研究(vascular events in noncardiac surgery patients cohort evaluation, VISION)是由加拿大麦克马斯特大学Devereaux教授牵头的一项前瞻性、 国际性大型临床试验, 总共超过4万例患者入组, 旨在研究肌钙蛋白围术期变化范围对非心脏手术心血管并发症发生率的影响。 入组标准包括45岁及以上计划行非心脏手术的住院患者, 在术前及术后第1、 2、 3天分别检验肌钙蛋白T(TnT), 包括采用第4代肌钙蛋白和第5代高敏肌钙蛋白(high sensitivity troponin T, Hs-TnT)。 该研究是目前国际上最大的多中心前瞻性研究, 实际上也是针对围术期肌钙蛋白的变化范围。 对麻醉医生来说, 通过MNCS患者的围术期肌钙蛋白变化情况确定警戒值和预测患者长期预后提供了临床证据, 有很大的临床应用价值。

2 肌钙蛋白对围术期预后的应用及其进展

2.1 第4代肌钙蛋白围术期应用价值及其进展

2012年美国医学会杂志(JAMA)发表了VISION的初步结果[15], 进一步强调肌钙蛋白在预测围术期30 d死亡率的应用价值。 在入组的15 133例患者中, 超过65岁的老年患者占1/2, 超过75岁的患者占1/4, 其中占比最大的是低风险手术(39.4%), 比如整形手术(20.4%), 普外科手术(20.3%), 其次是妇科、 泌尿手术(12.5%), 血管手术(3.3%)和胸科手术(2.5%), 14.2%的手术是急诊手术。 研究人员采用COX比例模型纳入24个围术期高危因素(年龄、 冠心病史和手术类型等)预测术后30 d的死亡率, 再在模型里加入术后3 d的TnT峰值(C值=0.85,P<0.01, 网状再分布改善率=25%), 得出TnT在预测围术期死亡率的阈值。

最终在纳入的高危因素中, 与30 d内死亡率相关度最高的是术后3 d内TnT峰值, 41.8%的死亡病例发生了TnT升高, 这可能可以解释部分死亡病例的原因。 多因素回归分析也表明术后TnT峰值分别在0.02、 0.03和0.30 μg/L是30 d内死亡率的独立危险因素。 282例病例在术后30 d内死亡, 26%发生在出院后, 中位数是11 d, 术后30 d随访的患者超过99%。 在以往研究中TnT超过0.02 μg/L或0.03 μg/L并不认为是高危因素, 而在该研究却被认定是术后30 d死亡率的独立危险因素, 术后TnT升高幅度越大, 死亡率越高。 在TnT峰值超过0.30 μg/L的患者中, 约1/6的患者术后30 d内发生病危或死亡。 另一方面, 从术后到死亡的时间也与TnT有关(升高的幅度越大, 发生死亡的时间越短), 可以说术后TnT峰值的加入提高了围术期评估体系的准确率(网状重分布改善率25%), 在临床应用上意义重大。 参与研究的病例中11.6%的患者术后TnT升高, 与其他研究的结果大致保持一致。

Botto等[16]用TnT的峰值界定围术期非心脏手术后的心肌损伤(myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS)的诊断标准, MINS即指手术后的心肌受损。 当术后TnT峰值>0.03 ng/mL 并排除非心肌缺血的异常病例, 即可诊断为MINS。 由于MINS患者中有相当大部分并未达到PMI标准, MINS对术后30 d死亡率又有很高的风险系数[风险比(HR)=3.87; 95%心指数(CI)可信区间, 2.96-5.08, 至少与34%的围术期死亡相关]。 因此, 进一步明确MINS诊断标准有利于早期对这类高危患者进行筛查和干预, 降低MACE发生率和围术期死亡率。 其他与围术期死亡率相关的危险因素分别是高龄(>75岁), 新发的ST段抬高或左束支传导阻滞和有ECG缺血表现的既往史。 围术期TnT的应用对中高危患者围术期应用可以提供新的临床评估手段, 增加预后评估的准确性和多样性。

2.2 高敏肌钙蛋白围术期应用及其进展

2017年Devereaux等[17]在JAMA上发表了1篇有关围术期Hs-TnT变化的研究, 通过论证Hs-TnT的动态变化来评估围术期死亡率和MINS的重要性, Hs-TnT是近年来发展的第5代心肌肌钙蛋白, 它的灵敏度和特异性都优于第4代肌钙蛋白。 该研究入组了2008年10月～2013年12月的21 842例病例, 涵盖美国、 加拿大, 澳洲和亚洲等不同人群, 平均年龄63.1岁, 女性占49.1%。 在术前和术后6～12 h, 及第1, 2, 3天分别检测Hs-TnT并跟踪到术后30 d的随访。 研究主要目的是明确Hs-TnT与术后30 d死亡率的关系, 次要目的包括用Hs-TnT定义MINS诊断标准及其在MNCS围术期预后价值、 随访MINS患者的短期预后情况和预计非心脏手术中MINS比例。

在该研究中术后30 d的死亡人数为266例(1.2%), Hs-TnT峰值在20～65 ng/L占3%(123/4049), 65～1000 ng/L占9.1%(102/1118), 1000 ng/L及以上占29.6%(16/54), HR分别为23.63 (95% CI, 10.32-54.09), 70.34 (95% CI, 30.60-161.71)和227.01 (95% CI, 87.35-589.92)。 无论患者有无心肌缺血症状, 术后Hs-TnT升高(定义为术后Hs-TnT在20～65 ng/L且升高幅度>5 ng/L)都与术后30 d内的死亡率相关(HR, 3.20; 95% CI, 2.37-4.32)。 Hs-TnT峰值绝对值升高超过5 ng/L 或基础值超过20 ng/L也与术后30 d死亡率相关(HR, 4.69; 95% CI, 3.52-6.25), 无论基础值是否大于14 ng/L。 在3904例发生MINS 的病例中(17.9%; 95% CI, 17.4%～18.4%), 无症状者达3633 例(93.1%; 95% CI, 92.2%～93.8%)。

通过3次COX回归分析, 分别对Hs-TnT设盲和不设盲得出术后30 d死亡率的预测模型(排除非缺血性原因造成的慢性Hs-TnT 升高)。 在该模型中, 事先规定的MINS标准在对设盲与不设盲的数据组之间没有统计学意义(P>0.05), 在缺失或有记录术前Hs-TnT的数据组之间也没有统计学意义(P>0.05), 据此, 研究人员将MINS定义为术后Hs-TnT峰值在20～65 ng且绝对值升高超过5 ng/L或Hs-TnT 峰值超过65 ng/L, 伴或不伴有缺血症状。 在3904例MINS患者中, 846例(21.7%; 95%CI, 20.4%～23.0%)符合PMI的诊断标准(典型ECG表现和≥1项典型症状)。 该结果也提及MINS与术后30 d死亡率密切相关 (HR, 3.34; 95% CI, 2.57-4.34)。 然而如何排除非缺血因素引起的Hs-TnT升高却没有具体介绍, 有的MINS患者可能会被忽略, 低估了结果中MINS的总体发生率。 另一方面, 59.6%的患者在术前并没有Hs-TnT监测, 单纯统计他们术后变化值也似乎欠妥。 总之, MINS在围术期发生率之高(17.9%)和对预后的影响是不容忽视的, Hs-TnT的敏感度也比TNT更高, 其筛查灵敏度和准确度也有更好体现, 让麻醉医生重视肌钙蛋白在中高危患者围术期评估体系的价值。

Sharma等[18]则通过纳入18 201例AF患者研究围术期死亡率和Hs-TnT等指标的关系, 发现术后升高的Hs-TnT与心源性猝死有关(HR 1.48;P<0.01), Hijazi等[19]用年龄, Hs-TnT和脑钠肽等评估AF患者术后卒中风险, 模型拟合度优于目前所使用的CHA2DS2-VASc(C值0.68vs0.62,P<0.01)。 随着术后镇痛手段和技术的完善, 发生MINS的患者并不总会出现典型心肌缺血症状, Hs-TnT等更灵敏的生化指标显得愈为重要。 同时由于Hs-TnT经济实用[20], 指南也推荐其常规用于高危患者的围术期筛查[21-22]。

Twerenbold等[23]总结了Hs-TnT在急诊室危重患者快速筛查非ST段抬高性心肌梗死(NSTMI)的应用方法, 无论Hs-TnT升高的原因如何, 患者预后都受到影响。 准确快速的筛选流程及制定相应的干预计划是临床医生应当考虑的重点。

3 其他应用指标及预测价值

3.1 术中血压对心血管事件的预测价值

Abbott等[24]阐述了围术期心率和低血压对MINS的影响。 通过回顾围术期记录, 收集了16 079例病例并统计术中心率异常(>100 次/min或<55 次/min)和收缩压异常(>160 mmHg或<100 mmHg)的情况。 结果与其他研究基本一致。 术中心率>100 次/min和收缩压>160 mmHg与MINS升高有关(OR, 1.27和1.16;P<0.01), 心率过快时间越长(>30 min), MINS风险越高(OR, 2.22;P<0.01), 而高血压时长则与MINS无关。 相反地, 收缩压<100 mmHg(<15 min or >61 min)也可能使MINS比例升高 (OR, 1.26;P<0.05和OR, 1.33;P<0.01), 合并低血压和心率过快是发生MINS最危险的情况(OR, 1.42;P<0.01)。

3.2 围术期其他可能有影响的指标

Berwanger等[25]进行一项研究统计证实使用他汀类药物可降低术后30 d死亡率, 同时对MINS和脑卒中预防也有一定影响(RR=0.83;P<0.01)。 提示MINS可能跟动脉斑块破裂堵塞冠脉有关, 而他汀类药物能调节血脂, 稳定血管斑块从而降低MINS和脑卒中发生率。 而另一种降压药——血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体抑制剂(ARB)类药物则增加围术期死亡率、 脑卒中和MINS发生率[26]。 这项研究可能为以后类似药物围术期的使用提供新的临床证据, 以往研究认为ACEI和ARB类药物在术前被停用是因为担心增加麻醉后术中低血压的风险。 而2014年发表的指南[27]则认为围术期继续使用该类药物是安全的, 停用和继续使用该药物所造成的差别不大。

2015年发表的1篇文章也评估了AF对术后脑卒中或死亡率的影响[28], 使用CHADS2和CHA2DS2-VASc和R2CHADS2三种体系分别预估房颤患者术后30 d死亡率和脑卒中发生率, 并与RCRI相比较。 结果认为CHADS2对术后预测心脑血管相关并发症发生率的拟合度最好(c值为0.67, 网状重分布改善率0.31), 与RCRI的预测率相当。 还有一项VISION的亚研究使用STOP-BANG问卷评估患者术后(48 h)低血氧症的发生率[29], 认为易发生睡眠呼吸暂停综合征的患者(即STOP-BANG问卷得分较高)与术后低血氧的发生之间没有明显关系, 与以往的认识明显不同。

4 应用于相关评估量表指标更新

基于患者围术期高危因素的评估量表包括改良心脏风险指数(revised cardiac risk index, RCRI)[30], 2014年ACC/AHA指南中推荐的(National Surgical Quality Improvement Program, NSQIP)和NSQIP外科风险计算器[31]。 然而不同的评估体系并不完全适用于所有患者, 其纳入的危险因素也不一样。 每个评估系统的实用情况和临床医生的接受程度也影响它们在实际工作中的应用。 不管使用何种评估体系, 对麻醉科医生来说, 最重要的是面对不同患者识别出可能的危险因素, 在术前纠正或术中及术后采取干预措施以降低MACE发生率。 目前, 使用最广泛的RCRI建立已有数十年, 其中一些指标已不能满足现行手术需求, 越来越多拟合度更好的评估指南已应用于临床。 对目前已有的评估体系进行更新和验证[32]也是其中一个研究方向, MINS和AKI之间相互影响[33]可能是术后AKI引起相对性低血压或血管内容量不足造成重要器官灌注不足进而发展成MINS, 综合地评价患者整体功能变得越来越重要。

5 结语

近年来进一步强调MNCS围术期MINS对术后30 d死亡率和对预后的影响甚至长期的康复质量。 术后心肌损伤的发生率, 特别是沉默型心肌梗死, 在临床上并不少见, 如何确定合适的围术期筛选指标和划定标准, 近期的大型临床研究, 如VISION似乎给了我们一个方向, 肌钙蛋白在围术期的应用具有肯定的价值和不可替代的作用, 特别是在中高危患者围术期MACE的评估, 在围术期应该常规监测并有望成为预防围术期MINS和相关高危患者围术期筛查的推荐指标[34], 但预防性的使用他汀类、 ARB及ACEI类等药物在围术期的作用也未肯定, 仍需要大型临床随机试验以进一步明确干预标准和手段, 进一步界定临床上有意义的警戒值和有效的干预措施。 随着目前大型研究结果的发表和其他围术期心血管风险事件相关评估体系的建立, 相信麻醉科医生对围术期干预和处理会有更大的作用。