甲状腺功能减退对CKD影响的研究进展

刘 杰，孙源博，丁 雪，蒋 娟，邓辉艳，李桂芹

(牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性肾脏病是目前世界上危害人类健康的重要肾脏疾病之一，由于CKD具有高死亡率、住院率，因此，对于CKD的早期诊断、治疗及预后的早期评估变得十分重要。肾脏在TH的合成、分泌及降解中起重要作用。同时肾脏损伤也会导致甲状腺的生理功能紊乱，下丘脑-垂体-甲状腺轴的任一水平都可能受到影响，引起激素合成、分泌及分布的变化。故本文将主要讲述甲状腺激素的生理功能、甲状腺激素与肾脏之间的关系以及甲状腺功能减退与CKD之间如何相互影响。

1 甲状腺激素的生理功能

甲状腺是人体最大的内分泌器官，主要分泌甲状腺激素，也分泌降钙素。甲状腺激素是由垂体前叶中的促甲状腺激素(thyoid stimulating hormone，TSH)控制，而TSH主要受下丘脑促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的调节[1]。甲状腺激素包括甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)，T4主要由甲状腺产生，并转换为具有生物活性的T3。T4通过同型D1-T4-5’-脱碘酶脱碘产生T3[2]，此酶主要分布于肾脏及肝脏。甲状腺激素对于维持人体组织的代谢率和耗氧量具有十分重要的作用[3]，不仅能够调节机体的生长发育、新陈代谢等[4]，还能够调节体内的多种代谢物质，其中包括脂质、蛋白质；同时，对心、脑、肾脏、肌肉等多种器官和组织也都有影响。

2 甲状腺激素与肾脏的生长发育

甲状腺激素通过影响蛋白的转化进而影响肾脏的生长[5]，还可通过影响全身或者局部的血流动力学直接影响肾功能, 导致肾小管功能、肾小球滤过率异常[6]。有相关研究表明[7]先天性甲状腺功能低下的儿童患者的肾功能不全的发生率在不断地增加。这表明甲状腺激素在肾脏的胚胎发育过程中有重要的作用。此外，我们在动物中，也发现了类似的作用[8]，新生的甲亢大鼠增加蛋白质转化，导致肾内肾素-血管紧张素系统( RAS) 激活，从而引起肾脏增大,而甲减刚好相反。其他研究表明[9]新生大鼠的TH的减少可能会导致α-肾上腺受体、β-肾上腺受体功能受限，导致肾脏腺苷酸环化酶的改变。由此可见，甲状腺激素在肾脏的生长发育中有着重要的作用。

3 甲状腺功能减退与肾功能的关系

迄今，已有较多的数据统计显示甲状腺功能异常在CKD患者中普遍存在。在多数的横断面研究中发现[10-11]，CKD患者肾功能的减低常常伴游离甲状腺素(FT4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的降低和血清促甲状腺激素(TSH)水平的升高，而其中的机制可能有两种情况:① 慢性肾脏病影响下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴和甲状腺激素的代谢，导致T3水平降低，TSH水平正常或减低，而非甲状腺本身存在病变导致，此称为“非甲状腺疾病”或“正常甲状腺病态综合征”(euthyroid sick syndrome,ESS)[12]；② 原发性甲状腺功能减退导致肾功能减退[13]。由此可看出：甲状腺功能减退与肾脏功能密切相关。

4 甲状腺功能减退对CKD患者的影响

4.1 甲状腺功能减退对肾小球滤过率的影响多项研究表明[14-15]，甲状腺功能异常与肾脏疾病密切相关。如前文所讲，甲状腺激素减低可以导致GFR下降而引起肌酐升高，其机制可能有以下几点：①甲减可以引起全身血流动力学和血管的改变,继而降低了肾血流量[16]；②甲减能够使心钠素的水平下降、RAS系统活性降低,导致肾脏灌注减少[17]；③甲减可以导致心排出量减低，以及外周血管阻力增加，包括肾血管的收缩，继而导致肾血流的减少[18]；④ 有动物实验研究表明，甲状腺功能减退老鼠由于生长迟缓导致肾小球的表面积减少,以及通过干扰氯通道Cl C-2活性引起远端肾小管的氯负荷,激活球-管反馈，导致肾小球滤过率的下降[19]；⑤ 甲状腺功能减退还可导致一些肾小球血管扩张剂包括胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达减少，从而降低GFR[20]。所以，甲减可以通过以上的多种原因导致CKD患者GFR进一步地下降。

4.2 甲状腺功能减退对肾小管功能的影响有文献报道，当机体处于甲减状态时，体内多种细胞因子增多，如骨调素和单核细胞趋化因子-1，它们的过度表达可诱导单核巨噬细胞进入肾小球、肾间质，导致周围组织的损伤；同时，甲减状态下，体内的氧化应激和免疫损伤可导致肾小球、肾小管基底膜的增厚，导致肾脏的进一步损伤[21]。还有文献报道，甲状腺激素还可对肾小管的分泌和重吸收有一定的影响，它可以影响近端小管的渗透性和Na+-H+转运体活性以及Na-K泵的活性，从而引起水钠代谢失调[22]。甚至有动物实验发现，甲状腺功能减退的小鼠，其肾小管间质纤维化明显加重[23]，是由于巨噬细胞TRα的缺乏，导致肾小管上皮细胞损伤和肾间质的的纤维化。这说明甲减可能损伤肾小管，其机制是巨噬细胞上的TRα通过抑制NF-κB途径保护肾脏，它可能通过影响CKD患者体内炎症以及抗炎作用平衡而发生肾功能损害，这一观点也与近期的研究结果一致[24]，该研究发现：TRα缺乏激活Akt/NF-κB途径以及增强炎症细胞的表达，从而加重甲减小鼠的肾小管间质的纤维化。有报道显示，甲减患者肾脏的近曲小管较正常人群有明显损伤[25]，导致其对Na+、水的重吸收减少，而Na+、水的重吸收减少导致血浆晶体渗透压下降，血容量的减少，尿渗透压升高，机体通过肾脏的管-球反馈使肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率降低；还有学者认为[26]，甲减能够影响肾小管的一些离子蛋白的转运，从而影响肾小管的重吸收功能。综上，甲减能够加重肾小管间质的纤维化以及损伤肾小管上皮细胞，继而影响肾小管的分泌和重吸收功能。

4.3 甲状腺功能减退通过其他方面影响CKD患者肾功能大量研究发现，甲减能够促进高脂血症的发生，而甲亢则相反。脂蛋白代谢的紊乱就可导致CKD患者肾功能的异常[27]，甲减患者在伴有血脂增高的同时，随着促甲状腺激素的增高，血管内皮损伤则进一步加重，继而加速血管动脉粥样硬化[28]。此外，部分甲减患者还伴有高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的独立危险因素。若动脉粥样硬化发生在肾脏的血管中，则会导致肾血管狭窄，减少肾小球的血流灌注，导致肾脏局部缺氧、缺血；且较多的脂质沉积在肾血管中，也可导致肾血管的狭窄，引起肾血流灌注的减少，造成肾脏缺血。所以，CKD患者伴甲减可以加重肾功能的恶化。体内高TSH还可导致花生四烯酸生成的增多，是通过加速Ca2+调节的细胞内磷脂酶A2催化的磷脂水解过程，而花生四烯酸当中的一些生物活性前体，如TXA2、白三烯C4、前列腺素E2等，它们在CKD患者的微炎症状态、氧化应激中起着重要的作用[28]，继而影响CKD患者的肾功能。同时，还有研究发现[29]，甲减更容易出现血清胱抑素C(Serum cystatin C，CysC)的异常升高，而CKD患者清除CysC明显减少[30]，故CKD合并甲减患者CysC明显升高。高胱抑素C血症可引起血管损伤或钙化，其中包括肾脏血管，导致肾功能进一步受损。所以，甲减能够更容易加重CKD患者肾功能的恶化。

5 小结

综上所述，甲减可以通过多个方面影响CKD的进展，我们还了解到CKD患者出现甲减或者是低T3综合征，往往提示患者机体出现的一种保护性的适应现象，此时，我们就应该去关注CKD患者的甲状腺功能，充分评估患者目前甲减或者亚甲减的严重程度以及合并甲减的相关风险，以决定是否需要激素替代治疗。而目前临床上，国内外对于CKD合并甲减的研究进展仍比较缓慢，对于CKD合并甲减是否需要补充激素仍有较大的争议，所以，迫切需要更多的实验研究及临床数据来更确切地指导用药，确定最佳的治疗方案，以最大的程度来改善CKD患者的甲状腺功能，从而延缓CKD的进展。