噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病研究进展

吴珊珊，梁 媛，别福鑫，王 月，张 丽

(1.牡丹江医学院研究生院；2.牡丹江医学院附属红旗医院呼吸内科，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所导致[2]。COPD是呼吸系统的一种常见疾病，是全球发病率及死亡率加速上升的主要疾病之一，严重影响着患者的身心健康及生活质量。GOLD2019报告指出：支气管舒张剂是各组慢阻肺的核心治疗药物，长效抗胆碱能药物(long-acting anticholinergic drugs，LAMA)是A-D各组慢阻肺患者优选的起始药物。

1 概述

噻托溴铵(tiotropium bromide)是一种长效抗胆碱能药物，以干粉的形式经口吸入，绝对生物利用度为19.5%。该吸入剂在给药以后的30min内起效，其药效持续的时间接近24h，所以只需每天给药1次。它在人体内的生物转化程度很低，吸入后的终末消除半衰期为5～6 d，可在给药的2～3周后达到稳态，可以维持更长的血药浓度。若经静脉给药，74%的药物主要以原形的形式经尿液排泄；若经吸入给药，给药剂量中的14%随尿液排泄，其余的部分主要存在于肠道随粪便排出。

2 噻托溴铵的作用机制

2.1 阻断胆碱能通路机制人体内的胆碱能受体包括毒蕈碱型受体(M受体)和烟碱型受体(N受体)。M受体属G-蛋白耦联受体，包括M1、M2、M3、M4和M5受体。人体气道内的胆碱受体分为M1、M2和M3受体[3]，其中Ml受体位于副交感神经节，M3受体位于气道平滑肌。M1和M3受体经乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)激活后可引起支气管平滑肌收缩[4]，黏液分泌增多，纤毛运动增强。相反，M2受体位于胆碱能节后神经节的末端，激活后可以产生负反馈作用，抑制神经末端释放乙酰胆碱，舒张支气管平滑肌。文献报道，慢阻肺患者肺组织内Ml和M3受体表达增加，而M2受体表达下降。抗胆碱药物通过与M受体结合，阻断乙酰胆碱的作用，进而舒张支气管。噻托溴铵与M1、M3受体的解离速度远慢于M2受体，因此可持续扩张支气管[5]。

2.2 抗炎机制Kistemaker等[6]研究提示抗胆碱能类的支气管舒张药具备抗炎的作用。对于慢阻肺患者，肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞聚集在肺脏的不同部位，释放出相应介质，包括白细胞介素-8、白三烯B4、TNF-α等，最终引起炎症反应[7]。噻托溴铵可阻断乙酰胆碱激动M胆碱能受体，减少痰液的分泌，抑制上述炎症细胞释放炎性介质，从而起到抗炎的作用[8]。研究表明，噻托溴铵主要是通过影响Smad和MAPK信号通路，降低肺部成纤维细胞生成的MMP蛋白含量[9]，起到舒张气道，减少气道分泌物的作用。

3 噻托溴铵对慢阻肺的治疗作用

3.1 改善肺功能，延缓疾病进程肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，如FEV1与呼吸道症状严重程度、运动耐力和病死率等呈负相关。在短期(4～12)周和长期(6～12)个月的研究中，噻托溴铵可显著提升FEV1峰值(210～265)mL和谷值(120～184)mL[10]。相关研究证明，应用噻托溴铵治疗1周后FEV1谷值及FVC谷值平均上升12%[11]。钟南山院士团队发表在《新英格兰医学杂志》的研究中可以看出，噻托溴铵在治疗早期慢阻肺中发挥了重要的作用，该药提高了GOLD1级和GOLD2级慢阻肺患者的FEV1，同时降低了患者FEV1的下降速率[12]。噻托溴铵还明显地改善患者的深吸气量，通过噻托溴铵的治疗可以减轻气体陷闭从而改善患者的肺功能[13]。对轻、中度COPD稳定期的患者吸入噻托溴铵，于治疗第6周末可以观察到患者的最大呼气中期流速(MMFR)增高；在治疗第12周末，患者的FEV1、MEF25、MEF50、MEF75指标都可得到显著改善，结果说明，吸入噻托溴铵可进一步改善慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的小气道功能[14]。综上，COPD稳定期患者长期吸入噻托溴铵，FEV1、FVC、深吸气量、小气道肺功能等指标得到了提高，患者气流受限的状况明显改善[15]。COPD患者在吸入支气管舒张剂以后，有着更为明显的容量反应，其FVC值的改变明显大于FEV1，COPD患者的病情越严重，FVC值降低越多，为此还可以将FVC作为评价COPD患者反映支气管舒张剂反应的重要评价标准。相关研究表明，噻托溴铵能显著改善稳定期中重度的COPD患者呼吸功能，FEV1、FVC值逐渐增加，在治疗过程中具有较好的依从性，能够明显改善患者气短的症状[16]。

3.2 改善呼吸困难及生活质量，降低死亡率COPD具有较高的死亡率，患者常常伴有典型的肺过度通气，即静态肺容积增加，可致呼吸困难的症状。呼吸困难与患者的运动耐力和生活质量呈显著负相关[17]。噻托溴铵可以通过舒张支气管，持续地改善肺脏在静息和运动过程中过度通气的状态，增加其深吸气量，减少肺功能残气量，增加其运动耐受时间，进而缓解劳力性呼吸困难，提高运动耐力[18]。圣乔治呼吸问卷(UPLIFT)研究结果进一步证实，长期规律使用噻托溴铵能改善中重度、极重度稳定期COPD患者的肺功能情况，降低COPD患者的死亡率，具有良好的安全性[19]。

3.3 急性加重期的影响GOLD2019指出，慢阻肺急性加重是指呼吸道症状的急剧恶化，导致额外的治疗。慢阻肺急性加重的高危人群包括FEV1<50%或过去一年内发生2次及以上急性加重或1次以上由于急性加重住院的慢阻肺患者。慢阻肺急性加重会加速疾病进程并增加患者的死亡风险。作为控制慢阻肺急性加重期的主要治疗药物之一，噻托溴铵可通过以下机制减少COPD急性加重的发生：(1)支气管的持续扩张可以改善肺的过度充气及呼吸困难，减轻了通气/血流比例失衡，降低机体对于急性加重诱发因素的易感性；(2)持续的气道扩张有益于呼吸道分泌物的清除，提高了肺的防御功能；(3)阻断胆碱能受体所介导的炎症反应，具有抗炎和减少黏液分泌的作用[20]。长效的抗胆碱能药物噻托溴铵在治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期方面可有效地改善患者的肺功能、炎症反应、动脉血气，缩短无创通气时间，安全性较好[21]。

4 噻托溴铵的优越性

4.1 长期性每天吸入噻托溴铵18ug后，FEV1增加速度相对缓慢，1～3h可达到高峰，以后会呈现一个较长时间的平台期。随应用天数的逐渐延长，可持续舒张支气管并可使FEV1谷值及峰值逐日递增，故提倡长期使用。研究表明，噻托溴铵发挥支气管扩张作用的时候不会出现快速减敏效应，可长期应用于COPD的预防及治疗上[22]。

圣乔治呼吸问卷是当前全球慢阻肺药物研究领域中用时最长、样本量最多的一项研究。长达4 年的研究结果证明，治疗结束时，噻托溴铵组患者相对于对照组在试验前后FEV1(谷值及峰值)平均增加值分别是87～103mL和47～65mL。圣乔治生活质量评分提高4个单位(达到最小的临床差异)的患者比例明显地高于对照组，患者的肺功能和生活质量得到明显改善，并且4年研究期间呈现不断提高的状态[23]。

4.2 长效性作为新型选择性抗胆碱能类的支气管舒张剂，噻托溴铵是第1个能够一日给药1次的吸入性药物，单次给药可维持24h，避免气道反复的收缩扩张，并减少了组织间的摩擦[24-25]。同噻托溴铵比较，异丙托溴铵的最佳作用持续时间仅有4～6h，需要每间隔6h至少给药1次，这种做法给临床造成了较大的不便。对于很多需终生维持治疗的慢阻肺患者来说，噻托溴铵更加方便，治疗的效果更好，为COPD长期治疗带来了曙光。

4.3 安全性吸入剂量的噻托溴铵安全范围广，其不良反应的发生率没有因药物在体内的蓄积而增高，耐受性良好。因为噻托溴铵含季铵基团，在呼吸道及咽喉黏膜吸收率低，生物利用度比较低，所以全身的抗胆碱能作用比较小。其不会透过血脑屏障，避免了中枢神经系统的不良反应。噻托溴铵还可减少M2受体作用在机体上所产生的唾液分泌、瞳孔放大等不良反应。Kesten等[26]对19项临床试验数据进行汇总，分析其结果发现，噻托溴铵与安慰剂相比不增加全因死亡、心血管死亡和呼吸系统疾病死亡的风险。

5 展望

GOLD2019指出：对于症状不严重的患者，推荐首选固定剂量的双支气管扩张剂作为一线治疗。如选择单支气管扩张剂，噻托溴铵为首选，可显著改善患者的肺功能，缓解呼吸困难，提高运动耐量和预防急性加重[27]。在早期慢阻肺患者中的作用是目前值得关注的研究方向，此类药物在慢阻肺患者中的疗效还需要更多的研究证据和临床实践来支持和验证。