原发性肝脏神经内分泌肿瘤一例报告并文献复习

邹富年，李柏峰，张佳林

(1.中国医科大学附属第一医院肝胆外科，辽宁 沈阳 110001；2.成都市第三人民医院SICU，四川 成都 610001)

原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNENs)极为罕见[1-2]，由于肝脏是神经内分泌肿瘤最常见的转移部位，很多转移性肝脏神经内分泌肿瘤被误诊为PHNENs。本文报告1例经全身PET/CT、手术病理和术后随访4年证实的PHNENs，并对该病的发病特点、诊断、治疗做文献复习。

病 例 资 料

病人：女性，55岁，以“体检发现肝肿物2个月”为主诉于2015年10月22日入院，病人无明显不适感觉，既往无肝炎，体格检查无阳性体征。实验室检查示：血常规、肝肾功能、凝血三项、肝炎系列均正常，甲胎蛋白(AFP)、癌抗原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)均为阴性。平扫+增强CT：肝右后叶上段可见团块状混杂低密度影，边界清晰，周围似见不完整包膜，其内可见散在斑片状及囊状低密度区。增强扫描动脉期病变大部明显强化，门脉期及延迟期密度减低，其内低密度区未见明显强化(图1A、B)。平扫+增强MRI示：肝右叶见大小约8.2 cm×8.1 cm团块，呈稍长T1稍长T2为主混杂信号，动脉早期病灶明显不均匀强化，内可见多个无强化低信号区，延时期病灶信号减低，可见周边包膜强化(图1C、D)。全身PET/CT示：肝脏右叶软组织肿块影，内部密度不均，代谢同周围肝组织，恶性病变不排除；全身其余部位未发现异常代谢。

图1 影像学资料 A.增强CT门脉期；B.增强CT延迟期；C.增强MRI T1动脉期；D.增强MRI T2

病人于2015年10月30日接受肝7、8段切除术。术后剖开标本：肿瘤大小约9 cm×9 cm×8 cm，包膜完整，界限清楚，质地中等硬，剖面红白相间，囊实相间，囊性成分内有坏死组织，切缘距肿瘤边缘最小距离为2 cm(图2)。组织病理HE染色：瘤细胞呈巢状、菊形团样排列，血管丰富；细胞大小较一致，胞浆细颗粒状，双染性或嗜酸性；核居中，核染色深，核仁明显；核分裂可见，每10个高倍视野<20个(图3)。免疫组织化学病理检查：Hepatocyte(-)，GPC-3(±)，CD10(-)，CD34(血管+)，Ki-67(+5%)，CK7(-)，P63(-)，TTF-1(-)，Chromogranin A(+)，Synaptophysin(+)，CD99(+)，S-100(-)，CK(PAN)(+)，Vimentin(+)。WHO分级G2级[3](图4)。

图2 瘤体 A.术中所见;B.大体标本 图3 组织病理HE染色 A.HE染色，×200;B.HE染色，×400图4 免疫组织化学病理检查 A.CgA(+);B.Syn(+)

因病人肿瘤为G2级，故未进行化疗或其他辅助治疗，仅定期随诊，随访至今已有4年，一直未发现其他部位肿瘤，也没有肝脏肿瘤复发。

讨 论

PHNENs最早由Edmondson[4]报道于1958年，2011年Quartey[1]报道了124例PHNENs，是迄今报道该病例数最多的文献。神经内分泌肿瘤(NENs)常有一类特殊的综合征，被称为类癌综合征，包括发作性腹泻，皮肤潮红，低血糖或高血糖，以及心内膜纤维化等[5-6]。PHNENs却很少有典型类癌综合征，有观点认为PHNENs释放的激素直接进入门脉循环，被肝酶降解而失去了活性[7-8]。PHNENs另一个临床特征是通常为孤立性病变，而肝脏多发病灶的表现则提示为转移性肝脏NENs[1-2]，这已成为PHNENs鉴别诊断的重要临床特征。

肝脏NENs影像学表现不具有特异性，而分化良好的NENs具有高浓度的生长抑素受体，因此可以使用放射性同位素标记的生长抑素类似物(如奥曲肽)进行成像[9]。全身PET/CT的优势在于可以检测肝外病灶，新型生长抑素受体靶向放射性示踪剂Ga-68DOTATATE标记的 PET/CT能提供更多的诊断信息，特别是在发现肝脏小病灶及检查肝脏以外的病灶方面很有优势[10]。嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)是诊断、随访NENs使用最广泛的和最有价值的生物标志物[11]。其他的肿瘤生物标志物还有：神经元特异性烯醇化酶(NSE)，突触素(Syn)，5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)等[12]。同时，CgA、Syn、NSE也是目前公认的诊断NENs的特异性免疫组化标志物，其中特异性最高的是CgA[13-14]。

手术是目前治疗PHNENs的首选方法，也是唯一可能治愈的方法，尤其适用于无远隔或者淋巴结转移的病人[15]，即使是姑息的减瘤手术或射频消融也能给病人带来益处[16]。原位肝移植对于不可切除的PHNENs也是一种选择，但是肝移植只适用于分化良好的NENs(WHO分级G1或G2级)病人，分化不良的神经内分泌癌(WHO分级G3级)是肝移植的禁忌证[17-18]。对于无法手术切除的PHNENs，最佳的替代治疗是介入治疗。除了传统的肝动脉化疗栓塞，还可进行放射栓塞[19]，后者是将嵌入放射性同位素钇-90的微观玻璃或树脂珠微粒注入肝动脉，流入肿瘤毛细血管水平并留置其中发挥放疗作用。其他的治疗方法还包括：放射性核素肽受体介导治疗[20]、生长抑素类似物治疗[21]、靶向治疗[22]等。

PHNENs的预后优于肝细胞癌，但肿瘤复发率较高，复发的肿瘤可仍位于肝内，或发生于区域淋巴结、骨、肺等，未发生肝内复发而直接远处转移的病例少见报道[23]。