肝切除围手术期护肝药物使用现状的多中心调查

陈琳，罗鸿萍，陈孝平

(华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心，湖北 武汉 430030)

肝切除是治疗各种肝脏良恶性肿瘤、肝内胆管结石、寄生虫感染等疾病的重要治疗方法[1]。肝切除术后肝脏功能损伤是术后发生并发症的危险因素[2]。围手术期使用护肝药物是目前改善术后肝功能的常用方法[3]。但是护肝药物对肝脏功能的保护作用尚存争议[4-5]，国内目前使用的护肝药物种类繁多，联合用药成为常态，但并无统一治疗规范。为了了解我国肝切除术后护肝药物的使用现状，为今后规范用药、优化用药模式提供参考数据，我们联合国内多个肝脏外科中心，收集2008年1月至2013年12月间全国48家医院肝切除术围手术期临床资料，分析围手术期护肝药物的使用现状，并简单分析护肝药物和术后并发症之间的关系。

资料与方法

一、病例来源

收集2008年1月至2013年12月间全国48家医院肝切除围手术期临床资料，共收集肝切除病例30 617例，未使用护肝药物病例9 964例，筛选出有明确护肝药物使用的病例共20 653例，对病例的疾病构成及手术方式、护肝药物种类、药物联用情况进行分析。同时对比使用护肝药物病人与未使用护肝药物病人术后并发症的发生率。

二、统计学方法

收集的临床数据均交由第三方零氪科技(北京)有限公司进行分析统计，采用统计软件为SAS 9.2，计数资料间对比均采用χ2检验，P<0.05提示差异有统计学意义。

结 果

一、病人一般情况

共统计肝切除病例30 617例，年龄1～92岁，平均年龄为52岁。其中未使用护肝药物的病人有9 964例，有明确护肝药物使用的病人20 653例，病人一般情况见表1。

表1 20 653例使用护肝药物病人的一般资料

二、护肝药物使用情况

为便于统计，将护肝药物根据作用机制分为抗炎类(甘草酸制剂)[6]，必需磷脂类(多烯磷脂酰胆碱)[7]，促能量代谢类(水溶性维生素及辅酶A)，解毒类(谷胱甘肽、葡醛内酯、 硫普罗宁等)[8-9]，降酶药(联苯双酯、双环醇)[10]，利胆类(腺苷蛋氨酸)[11-12]，中草药(茵栀黄、五味子等)[13]。 统计显示所有使用药物中前三位药物分别是抗炎类(57.58%、11 892/20 653)，解毒类(46.51%、9 606/20 653)和必需磷脂类(24.88%、5 139/20 653)，见表2。

表2 20 653例病人护肝药物使用分布

近半数病人使用单品种护肝药物治疗(49.69%，10 262例)，40.12%(10 262例)的病人采用两种不同种类护肝药物联用，8.51%(1 758例)采用三种护肝药物联用，极少数病人使用四联(1.59%)、五联(0.09%)或六种护肝药物联合使用(0.01%)，见表3。

表3 20 653例病人用药方式

在单一品种用药中，抗炎类使用最为广泛，46.26%病例(4 747例)使用抗炎类护肝药，其次为解毒类(2 952例，28.76%)和必需磷脂类(1 524例，14.85%)，降酶类药物几乎很少单独使用，仅7例，占0.07%。其构成比与护肝药物总体使用构成比相似(表4)。

表4 10 262例单用药物病人构成比

共有8 285例病人接受二联护肝药物治疗，使用最多的药物联用方案是解毒类联合抗炎类，共3 672例，占病例总数的44.32%；其次是促能量代谢类联合抗炎类(11.29%，935例)和必需磷脂类联合抗炎类(9.87%，818例)，必需磷脂类联合解毒类(9.58%，794例)和促能量代谢联合解毒类(9.00%，746例)应用也较为广泛。抗炎类药物和必需磷脂类药物是二联护肝药物中最常用的药物种类。在所有二联护肝药物组合中，有73.03%包含抗炎类药物，67.45%包含解毒类药物(表5)。

表5 8 285例二联用药病人构成比

共1 758例病人采用三联护肝药治疗。最常用的三联方案是必需磷脂类+解毒类+抗炎类，有509例，占总病例数的28.95%，其次分别为必需磷脂类+抗炎类+利胆类(361例，20.53%)，促进能量代谢类+解毒类+抗炎类(354例，20.14%)，解毒类+抗炎类+利胆类(249，14.16%)。三联方案中常用的护肝药物是抗炎类药物(83.95%)、解毒类药物(58.24%)和必需磷脂类药物(52.71%)，见表6。

表6 1 758例三联药物使用病人的构成比

三、护肝药物使用对手术后并发症的影响

对比使用护肝药物病人与未使用护肝药物病人的临床资料，在性别构成、年龄及Child-Pugh分级方面差异有统计学意义，在手术方式、手术切除范围及术中肝脏血流阻断技术应用方面无明显差异。其中使用护肝药组女性比例高于未使用护肝药组(29.73%比20.69%)，Child-Pugh分级A级病人比例低于未使用护肝药组(87.61%比90.92%)，见表7。

表7 使用护肝药物与未使用护肝药物病例资料比较

围手术期使用护肝药物的病人胸腔积液、腹腔积液的发生率低于未使用护肝药物的病人(13.40%比21.84%，21.11%比24.33%)；腹腔出血(2.06%比2.82%)、肝衰竭(1.20%比1.77%)、肾衰竭(0.56%比1.44%)和多器官功能衰竭(0.44%比1.46%)的发生率也低于未使用护肝药物的病人，差异均有统计学意义(均P<0.05)。而使用护肝药物组切口感染的发生率高于未使用护肝药物组(4.45%比2.82%)，见表8。

表8 使用护肝药物和未使用护肝药物病例术后并发症发生率比较

为了进一步评估不同种类护肝药物的作用，选取单药使用频率前三位的护肝药物：抗炎类、解毒类和必需磷脂类药物，分析其对术后并发症的影响。统计显示，抗炎类药物组与解毒类药物和必需磷脂类药物组比较，胸腔积液(6.31%比11.25%、10.30%)、腹腔积液(17.34%比22.56%、21.46%)、肝衰竭(0比0.91%、3.86%)和肾衰竭(0比0.91%、1.72%)发生率显著降低；使用必需磷脂类药物的病人术后心律失常的发生率低于解毒类药物组和抗炎类药物组病人。使用解毒类药物病人术后切口感染的发生率高于其他组(3.15%比0.88%、0.46%)，但其术后死亡率低于其他两组(0比0.29%、0.43%)，见表9。

讨 论

提高肝切除手术安全性、降低围手术期并发症发生率是肝脏外科需要解决的重要问题。临床应用的护肝药物种类日益繁多，配伍使用方案芜杂，疗效亦不确切。本调查对国内多中心20 653例使用护肝药物的肝切除病例资料进行分析，并与未使用护肝药物病例进行对比，旨在了解我国肝切除术围手术期护肝药物使用的现状，对手术期护肝药物的治疗效果予以初步评估。

目前我国肝切除术围手术期护肝药物使用现状：护肝药物是具有保护肝脏功能、增强肝脏代谢及解毒功能、促进肝脏损伤修复等功能的药物。目前临床常用的护肝药物品种繁多，根据其药理分类为抗炎类、解毒类、必需磷脂类、促进能量代谢类、利胆类、中草药等。本调查结果显示：目前国内使用最为普遍的护肝药物以抗炎类为基础，抗炎类肝脏治疗药在使用总量中占57.58%；单药使用病例中占46.26%；二联用药方案中包含抗炎类的组合占73.03%，包含解毒类药物的组合占67.45%；三联方案中包含抗炎类药物的组合占83.95%，包含解毒类药物的组合占58.24%。

表9 不同种类护肝药物病例术后并发症发生率

抗炎类药物主要为甘草酸制剂，主要包括异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊等，是国内外广泛应用的护肝药，它具有肾上腺皮质激素样作用，针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，可以抗炎、保护肝脏细胞膜、减轻免疫病理反应，减轻药物、病毒及手术引起的肝功能损害[14-16]。解毒类药物则包括谷胱甘肽、葡醛内酯、硫普罗宁等，此类护肝药能为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，可以增强肝脏的氧化、还原、水解等化学反应解毒功能，或者络合重金属将有毒物质转变成为水合物，通过尿液或胆汁排出体外，减少有害物质对肝脏的损害，起到保护肝脏的作用。上述两种药物使用历史较长，药理毒理研究完善，临床研究提示保肝效果确切，因此被广范应用。

本次调查结果发现国内肝切除围手术期多选用单种或两种不同护肝药物联用，约占总病例数的90%(49.69%及40.12%)。这可能因为：①接受肝切除的病人肝功能多为Child-Pugh A级，术后肝功能损害是一过性，采用1～2种护肝药物即可达到理想的治疗效果；②尽管理论上认为不同类型的护肝药的联合应用可能起到更理想保肝效果，但是同时使用的护肝药种类过多可能加重肝脏负担，引起药物性肝损害，因此通常使用以抗炎类药物为基础的1～2种护肝药物，最多不超过3种(8.51%)。但也应该注意到，仍有部分病例存在四联及更多种类护肝药物同时使用的药物不合理应用问题。

本研究结果初步提示：围手术期使用护肝药物可显著降低术后严重并发症的发生率，包括胸腔积液、腹腔积液、肝衰竭、肾衰竭和多器官功能障碍综合征。肝切除后肝功能损害与术后并发症和术后死亡率密切相关。围手术期使用护肝药物：①部分术前表现出肝功能损害的病人，经过护肝药治疗，可以改善肝脏功能，降低手术风险，提高病人对手术的耐受性；②术后使用护肝药物，可以降低肝切除本身及手术诱发炎症反应对肝脏功能的损害，促进肝细胞修复及再生，降低术后并发症的发生率。本研究尚有一些不足：①由于研究方法本身的局限，病人异质性较大，在说明书允许范围内用药剂量、用药频率及用药时长之间必定具有差异，可能会造成结果偏倚；不同级别中心医疗水平差异同样会造成结果偏倚；同一大类药物中仍有很多不同种类药物，疗效之间也必然有差异，这是目前研究难以避免的差异，因此尽管统计数据表明单药使用时，分别使用三种常用护肝药物病例术后并发症发生率有所不同，但还不能确定差异是否为偏倚造成，因此仍需要更为严格的随机对照研究进一步加以证实。②二联使用护肝药中，解毒类联合抗炎类是较常用的护肝药配伍；三联药物中最常用的护肝药物组合是:必需磷脂类+解毒类+抗炎类，必需磷脂类+抗炎类+利胆类，促进能量代谢类+解毒类+抗炎类和解毒类+抗炎类+利胆类。同样是由于病例异质性较大，没有比较何种护肝药配伍能取得最佳的治疗效果，也没有比较单种药物使用和多药联用在疗效上是否有差别。还需要大样本随机对照研究进一步回答上述问题。

组织单位：中华医学会外科学分会肝脏外科学组

参与项目单位(排名不分先后)：

北京大学第三附属医院、四川大学华西医院、中国医科大学附属第一医院、北京大学肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、中国医科大学附属盛京医院、中国医学科学院北京协和医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、十堰市太和医院、陆军军医大学大坪医院、淮南市第一人民医院、天津市南开医院、大同市第一人民医院、济宁市第一人民医院、咸阳市中心医院、国药东风总医院、荆州市中心医院、中南大学湘雅医院、海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆外科医院)、荆州市第一人民医院、襄阳市中心医院、恩施州中心医院、解放军总医院第一附属医院、孝感市中心医院、福建医科大学孟超肝胆医院、昆明医科大学第二附属医院、云南省第一人民医院、阜阳市肿瘤医院、兰州大学第二医院、复旦大学附属华山医院、临沂市中心医院、漳州市医院、复旦大学附属中山医院、临沂市肿瘤医院、吉林大学中日联谊医院、广东中医药大学第一附属医院、郑州大学第一附属医院、广东省肿瘤医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、广西柳州市工人医院、宁夏回族自治区人民医院、中山大学附属第一医院、广西医科大学第一附属医院、宁夏医科大学总医院、中山大学孙逸仙纪念医院、广州市第一人民医院、青岛市市立医院、陆军军医大学第一附属医院