侵袭性垂体腺瘤的病理特点初探

许 健 王 洋 赵 冬 张 弋 刘 祺

石河子大学医学院第一附属医院神经外科，新疆 石河子 832008

垂体腺瘤(pituitary adenoma，PA)是常见的颅内肿瘤，发病率仅次于胶质瘤和脑膜瘤，约占所有颅内肿瘤的17%[1]。垂体腺瘤常发生于年轻人，可表现出一系列内分泌症状，包括月经紊乱、闭经、性功能下降、手脚粗大等[2]。垂体腺瘤一般呈良性生长，但仍有25%～55%的垂体肿瘤呈侵袭性生长，表现为通过局部渗透进入外周组织，从而造成海绵窦、下丘脑、邻近硬膜等被破坏[3]，这种侵袭性生长导致手术切除困难、术后易残留、复发，成为临床中面临的一个治疗难题，这类垂体腺瘤被称为侵袭性垂体腺瘤(invasive pituitary adenomas，IPA)。IPA的发病机制十分复杂，至今尚未明确。本文对石河子大学医学院第一附属医院神经外科2013-06—2017-12收治的59例垂体腺瘤患者的影像学资料及病理资料进行分析，现总结如下。

1 资料与方法

1．1对象石河子大学医学院第一附属医院神经外科2013-06—2017-12收治的59例垂体腺瘤患者的影像学资料及病理资料。

1．2方法回顾性分析垂体腺瘤的MRI影像所见及病理检查免疫组化结果。IPA的诊断标准Knosp分级[3]：0级：肿瘤未超过颈内动脉血管管径的内切连线，海绵窦未受累；Ⅰ级，肿瘤位于颈内动脉血管管径的中心连线内，海绵窦内侧部静脉丛消失；Ⅱ级：肿瘤位于颈内动脉血管管径的外切连线内，海绵窦上部和下部静脉丛消失；Ⅲ级：肿瘤超过颈内动脉血管管径的外切连线，突到海绵窦外；Ⅳ级：海绵窦内颈内动脉被肿瘤包裹，静脉丛消失，Ⅰ～Ⅱ级定义为非IPA，Ⅲ～Ⅳ级定义为IPA；术后病检结果提示Ki-67>3%(判断垂体腺瘤是否具有侵袭性的Ki-67标记指数截断值为3%，即Ki-67>3%判定为侵袭性垂体腺瘤)。

2 结果

2．1自然资料垂体腺瘤患者59例，年龄29～82(52.35±12.66)岁。其中女26例，年龄29～76(49.85±13.39)岁；男33例，年龄30～82(54.33±11.9)岁；女男比为：0.79：1，女性均龄低于男性(P>0.05)。

2．2影像学所见59例垂体腺瘤患者均行垂体MRI平扫+增强检查。侵袭性垂体腺瘤33例(55.93%)，非侵袭性垂体腺瘤26例(44.07%)。肿瘤>3 cm：20例(33.90%)，均为侵袭性垂体腺瘤；肿瘤<3 cm：39例(66.10%)，其中13例为侵袭性垂体腺瘤(33.33%)，26例为非侵袭性垂体腺瘤(66.67%)。

2．3病理学分析PRL腺瘤8例(13.56%)，其中侵袭性腺瘤5例，非侵袭性腺瘤3例；GH腺瘤6例(10.17%)，其中侵袭性腺瘤3例，非侵袭性腺瘤3例；TSH腺瘤2例(3.39%)，均为侵袭性腺瘤；ACTH腺瘤2例(3.39%)，均为非侵袭性腺瘤；混合性腺瘤28例(47.46%)，其中侵袭性腺瘤13例，非侵袭性腺瘤15例；无分泌功能腺瘤13例(22.03%)，其中侵袭性腺瘤10例，非侵袭性腺瘤3例。Ki-67截断值：33例侵袭性腺瘤中23例>3%(69.70%)，10例<3%(30.30%)；26例非侵袭性腺瘤均<3%。

图1 A、B：侵袭性垂体腺瘤；C、D：非侵袭性垂体腺瘤Figure 1 A，B：invasive pituitary adenoma；C，D：non-invasive pituitary adenoma

3 讨论

垂体腺瘤为一种较为常见的颅内良性肿瘤，其发生于蝶鞍部，每年文献报道年发生率8.2～4.7/10万[4]。陆天宇[5]在其研究中发现侵袭性垂体腺瘤患者发病性别并无明显差异，而目前文献多报道侵袭性垂体腺瘤男性多于女性。我们统计发现垂体腺瘤可发生于任何年龄阶段，无集中于某一年龄段，男性与女性患者分布无明显差异性。与文献报道不符考虑其原因为：收集样本量较少，与文献所报道的大样本数据仍存在一定的差距。

Knosp分型为目前所公认的诊断侵袭性垂体腺瘤的影像学标准，但Knosp分型诊断侵袭性垂体腺瘤有以下局限性：(1)部分肿瘤在影像学上难以鉴别肿瘤侧突还是侵袭海绵窦，且影像学上判断的结果与术中观察的结果可能不符[6]。(2)术中观察结果并非一定准确，尤其是术中显微镜观察的结果可能导致假阳性率升高，这可能与术中显微镜视角小，不足以判断肿瘤压迫海绵窦内侧壁还是侵入海绵窦内有关[7]。同时陆天宇[5]在其研究中指出侵袭性垂体腺瘤的肿瘤直径及体积普遍大于非侵袭性垂体腺瘤。

我们从垂体腺瘤的MRI影像表现发现：<3 cm的肿瘤占39例(66.10%)，其中13例为侵袭性垂体腺瘤(33.33%)，26例为非侵袭性垂体腺瘤(66.67%)。提示：肿瘤的大小并不是确定垂体腺瘤侵袭的必要条件。其中可见部分肿瘤向一侧生长，虽已包绕颈内动脉或突破海绵窦，但体积尚未>3 cm。同时尚未包绕颈内动脉或突破海绵窦的肿瘤，并不一定不会发生侵袭。存在以下几种可能：(1)肿瘤局限于垂体窝内，尚未发生侵袭已带来临床症状，并行手术切除。(2)垂体窝体积固定，在肿瘤增大过程中，存在某种机制的变化，导致肿瘤向周边组织侵袭；垂体腺瘤的侵袭可能发生于其发生发展的某一阶段，而非贯穿始终。(3)肿瘤虽突破垂体窝，但存在完整包膜，只是肿瘤细胞的增殖导致肿瘤膨胀性生长，压迫周围组织，并不代表侵袭周围组织。

目前在不同分泌类型的垂体腺瘤中对其侵袭性的研究都有报道。DING 等[8]研究发现在垂体腺瘤样本中SCP2表达上调，尤其是在增殖指数较高的肿瘤中。SCP2的过表达促进了垂体腺瘤细胞系的体外增殖。FENG等[9]研究显示Notch2/Delta-like Notch ligand 3 (DLL3)信号通路在生长激素腺瘤的发生、发展和侵袭过程中起着重要作用。RUI等[10]研究显示HULC(highly up-regulated in liver cancer)在GH3细胞中高表达。HULC过表达可促进GH3细胞活力、迁移、侵袭、PRL和GH分泌，并激活PI3K/AKT/mTOR和JAK1/STAT3通路。而HULC的下调则具有相反的作用，可诱导细胞凋亡。CORLAN 等[11]研究显示VEGF、VEGF165b和EG-VEGF为垂体腺瘤发生的重要因素。同时特殊的激素环境异质性，对肿瘤生长异常反应的特殊血管网络，与VEGF、VEGF165b和EG-VEGF分泌的变异性相关，可能在多个分子组中分层垂体腺瘤，直接影响治疗和预后。我们从病理学激素分型发现：除ACTH腺瘤外，所有激素分型腺瘤均含有侵袭性垂体腺瘤，提示：(1)每一种类型的垂体腺瘤均可能发生侵袭，也可理解为侵袭性垂体腺瘤可分泌一种激素或者多种激素，甚至不分泌激素。(2)垂体腺瘤的侵袭可能发生于肿瘤生长的某一阶段，在这一阶段中某种蛋白或者基因的表达会出现差异性，从而启动侵袭机制。(3)不同类型垂体腺瘤的分泌功能存在差异，可能与其侵袭能力存在差异有关。

此外，我们发现按有无分泌功能分类，本组资料中功能性腺瘤46例，其中侵袭性腺瘤占23例；无功能性腺瘤13例，侵袭性腺瘤占10例。提示：无功能性腺瘤发生侵袭的概率比功能性腺瘤发生侵袭的概率更大。其发生侵袭的原因可能：无功能性腺瘤无分泌功能，不受激素水平的影响，可能与侵袭性腺瘤侵袭的发生发展过程更接近。而功能性垂体腺瘤有着不同的分泌功能，其发生侵袭的作用可能与其分泌激素的水平及种类有着不同程度的联系；且其侵袭的过程也与无功能性腺瘤的侵袭过程存在差异。

Ki-67是一种与DNA结合的核内蛋白，因其只在细胞增殖各期表达，不易受生长因子等其他因素影响，所以能够较好的判断肿瘤的生长增殖特性[12]。既往研究表明较高的Ki-67标记指数和垂体腺瘤的侵袭性相关，ALIREZA等[13]研究11例侵袭性垂体腺瘤Ki-67的表达，其中10例患者的Ki-67 LI>3%。作者建议以Ki-67 截断值3%作为区分侵袭性和非侵袭性垂体腺瘤的阈值，并且提出Ki-67的表达和垂体腺瘤的侵袭性密切相关。李洋等人[14]研究表明Ki-67在侵袭性垂体腺瘤中呈阳性或强阳性表达，在非侵袭性垂体腺瘤组织中呈阴性或弱阳性表达，其表达与 Knosp分级呈正相关。我们从所有标本的Ki-67的截断值发现：33例侵袭性腺瘤中23例>3%(69.70%)，10例<3%(30.30%)。提示：Ki-67截断值>3%的侵袭性垂体腺瘤增殖活跃，Ki-67截断值<3%的侵袭性垂体腺瘤增殖不活跃，可能与垂体腺瘤细胞存在于不同的生长周期有关；且其表达水平的高低可能与垂体腺瘤的侵袭能力有关。

垂体腺瘤侵袭性的研究一直没有停止，既往总结垂体腺瘤侵袭性的机制有以下几点：解剖结构的异常导致肿瘤侵袭；肿瘤新生血管形成；肿瘤细胞粘附和迁移(细胞丝状伪足形成；细胞核的移动和变形)；细胞外基质(Extracellular Matrixc，ECM)理化性质改变；肿瘤细胞的上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)[15-16]。而我们通过总结垂体腺瘤影像学及病理学资料发现：垂体腺瘤侵袭的过程可能是一个复杂多变的过程，存在于每一种类型的垂体腺瘤发展过程中，而不是局限于某一种类型的垂体腺瘤；也并非贯穿垂体瘤生长的始终，而是发生于某一阶段，且同时可能有多种途径导致侵袭的发生。如要更深一步探寻其发生发展的机制，需要从分子水平及基因调控水平进一步研究，从而探索垂体腺瘤侵袭的分子机制，最终为侵袭性垂体腺瘤的治疗提供新的靶点及思路。