老年急性心肌梗死病人冠状动脉治疗围术期应用比伐芦定对比常规肝素的有效性及安全性研究

急性心肌梗死是当前导致人类死亡主要疾病之一，冠状动脉治疗技术不断发展对挽救急性心肌梗死具有积极意义，但术后不良出血事件较多，影响治疗效果，需应用有效抗凝药物降低病人出血发生风险，提高生存质量[1-3]。肝素与比伐芦定是目前临床普遍应用的抗凝剂，但两种药物在实际应用过程中存在差异性。本研究对老年病人冠状动脉治疗围术期分别应用比伐芦定与常规肝素，分析两种药物在冠状动脉治疗围术期的有效性及安全性，为临床治疗选取有效抗凝药物提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年4月—2017年4月我院收治的冠状动脉治疗围术期老年病人106例。纳入标准：①所有病人经诊断符合世界卫生组织(WHO)急性心肌梗死诊断标准[4]，其中ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardialinfarction，STEMI)病人61例，非ST段抬高急性心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)45例；②年龄60～83岁；③均接受冠状动脉治疗，且无手术禁忌证；④经本院伦理委员会批准，病人及家属签订知情同意书。排除标准：①术前应用抗凝药治疗；②严重出血倾向者；③存在导致继发性出血及血管病变因素者；④对药物过敏者；⑤中断治疗者及依从性较差者。依据随机数字表法将病人分为观察组与对照组，每组53例。两组性别、诊断类型、年龄、体重、吸烟史、糖尿病史及高血压史等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组基线资料比较 例(%)

1.2 方法 所有病人于术前服用阿司匹林肠溶片(商品名：拜阿司匹林，生产厂家：拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg，批准日期：20150312)3片，氯吡格雷[商品名：波立维，生产厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格：75 mg，批准日期：2015-07-09]2片。对照组术前应用肝素治疗(生产厂家：常州千红生化制药股份有限公司，规格：2 mL：1.25×104U，批准日期：20150713)，静脉注射100 U/kg，并根据激活全血凝固时间(activated clotting time of whole blood，ACT)调整肝素剂量，若1 h内未完成手术需追加1 000 U。术后6 h常规注射肝素0.4 mL，每次12 h；并给予阿司匹林肠溶片，口服，每日1片；氯吡格雷，口服，每次1片，每日1次。观察组术前应用比伐芦定(生产厂家：深圳信立泰药业股份有限公司，规格：0.25 g，批准日期：20160124)治疗，静脉注射(0.75 mg/kg)，随后持续泵入注射(1.75 mg/kg)，术毕仍存在比伐芦定余液需持续泵入，术后阿司匹林肠溶片与氯吡格雷服用方法同对照组。

1.3 观察指标 ①对比两组病人心肌梗死溶栓实验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血栓分级、血流分级及手术成功率[5]。血栓分级：经冠状动脉造影检查无血栓为0级，管腔显影模糊为1级，血栓长度是血管直径1/2为2级，血栓长度是血管直径1/2～2倍为3级，血栓长度>血管直径2倍为4级，血栓发生全堵为5级。血流分级：无灌流为0级，微灌流为Ⅰ级，部分灌流为Ⅱ级，完全灌流为Ⅲ级，0级与Ⅰ级表示冠状动脉未再通，Ⅱ级与Ⅲ级表示冠状动脉再灌注。TIMI血流分级Ⅲ级、术后残余狭窄<20%且住院期间无主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生为手术成功。②应用全自动血液凝固分析仪(德国Compact-X)检测两组病人术前及术后24 h活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白定量(fibrinogen，FIB)等常规凝血指标，应用ACT监测仪(凯迈MD-125型)检测术前及术后即刻ACT值。③对病人随访1个月，观察两组病人围术期出血事件发生率，依据全球梗死相关动脉开通策略(global use of strategies to open occluded coronary arteries，GUSTO)出血分级标准[6]。其中发生严重威胁病人生命安全出血事件为严重出血，需输血但未引起血流动力学障碍出血为中度出血，除上述出血时间外为轻微出血。④对病人随访6个月，观察两组病人围术期MACE发生情况，包括梗死后心绞痛、心力衰竭、心源性休克及死亡。

2 结 果

2.1 两组TIMI血栓分级及血流分级比较 两组病人TIMI血栓分级、血流分级及手术成功率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组TIMI血栓分级及血流分级 例(%)

2.2 两组凝血指标及ACT值比较 两组病人术前APTT、TT、PT、FIB、ACT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后APTT、TT、PT、ACT均显著高于术前(P<0.05)；术后两组APTT、TT、PT、FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组ACT较对照组高(P<0.05)。详见表3。

表3 两组凝血指标及ACT值比较(±s) s

与本组术前比较，1)P<0.05

2.3 两组出血事件发生率比较 观察组总出血事件发生率为7.55%，显著低于对照组的41.51%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

2.4 两组MACE发生率比较 两组MACE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表4 两组出血事件发生率比较 例(%)

表5 两组MACE发生率比较 例(%)

3 讨 论

随着我国逐步步入老龄化社会，急性心肌梗死的发病率及死亡率呈持续上升趋势，冠状动脉治疗可明显改善病人预后，降低病死率，并且临床也越来越重视冠状动脉治疗术后出血防治，寻找安全、高效抗凝方法是当前亟待解决的重要问题[7-8]。肝素是冠状动脉治疗期间应用的常规抗凝药物，经静脉给药起效迅速，主要同抗凝血酶Ⅲ相结合形成复合物，进而抑制Ⅹa因子与Ⅱa因子活性而起有效抗凝作用[9-10]。但临床应用肝素需结合ACT结果及时调整剂量，此外还因病人病情一般较为严重，出血风险较高，部分病人应用肝素副作用较大，长期单一应用肝素治疗会加重出血风险，甚至引起血小板减少性血栓症、骨质疏松、高脂血症等严重并发症，整体抗凝效果有限[11]。

比伐芦定作为新型抗凝药物，属于人工合成的20钛水蛭素衍生片段，具有独特药理学作用，近年来在国内普遍应用于高危出血风险、短期高效抗凝、高龄人群及透析中抗凝治疗[12-13]。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，主要通过凝血酶使纤维蛋白相交联并形成共价结构发挥稳定血栓作用[14]。比伐芦定是一种高选择性凝血酶抑制剂，能够直接抑制凝血酶，起效时间短且具有相对可控性，半衰期约25 min，还可快速与凝血酶分离，丧失抗凝效果，从而可显著降低出血风险[15-16]。近期临床研究还显示，比伐芦定具有较高特异性，在抑制血小板聚集过程中，对血小板活性未造成明显影响，因此，比伐芦定的药代动力学及药效学均令人满意，具有广阔的临床应用前景[17]。

本研究结果显示，两组病人TIMI血栓分级、血流分级及手术成功率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可见比伐芦定具有同肝素相似抗凝效果，本结果同李颖佳等[18]相关研究结果基本一致。两组病人术后APTT、TT、PT、ACT均显著高于术前，可见两种药物均可延长APTT、TT、PT、ACT，而两组术后APTT、TT、PT、FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)，可能与本研究选取样本量偏少原因有关，对凝血效果仍需扩大样本量进一步探讨。术后观察组ACT较对照组高，推测因比伐芦定能够与阴离子结合位点、凝血酶催化位点间结合产生特异性，进而直接抑制凝血酶，并且不同于常规肝素需依赖肝素辅助因子发挥作用。随访1个月后，观察组总出血事件发生率显著低于对照组，提示冠脉治疗围术期应用比伐芦定可降低出血风险，可能因比伐芦定结合凝血酶具有可逆性，凝血酶可酶解药物Arg3-Pro4间肽键，促使凝血酶保持本有的生物活性，半衰期短，还可避免因应用肝素导致血小板减少后果，从而降低出血风险。另外，延长随访时间观察MACE发生情况，结果显示，两组病人总MACE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，充分证明比伐芦定临床应用效果显著，安全性较高，利于提高病人生存质量，可代替肝素应用于冠状动脉治疗中。

综上所述，老年急性心肌梗死病人冠状动脉治疗围术期应用比伐芦定疗效与常规肝素相当，但具有较强抗凝作用，起效迅速，能够延长ACT时间，降低出血事件发生率，安全可靠，可作为首选抗凝药物。但因本研究样本量小、随访时间较短，仍存在局限性，结论存在一定不足，应在充实样本量基础上进行长期随访研究以观察各药物对病人远期预后效果，为临床治疗提供充分证据，并提供最佳抗凝方案。