血脂异常与老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的相关性

刘佳，杨伟*，魏占云，但小娟

(首都医科大学宣武医院：1老年科，2神经内科，北京 100053)

2017年我国2.4亿老年人中糖尿病患者约5 016万，今后30年患病人数还会增多[1]。糖尿病患者的认知损害风险高于一般人群，不仅血管性痴呆风险增高，阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)风险也增高[2]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是AD的早期阶段，糖尿病患者较普通人群更易合并MCI[3]。目前对于糖尿病合并血脂异常与非血管性认知功能损害关系的研究结果并

不一致[4-6]。研究发现总胆固醇(total cholesterol，TC)增高能增加AD风险[4,5]，但有研究结果却与此相反[6]。此外，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血脂控制情况目前并不乐观，我国对25 817例T2DM患者调查发现，42%的T2DM患者合并血脂异常，而只有55%的患者接受了降脂治疗，血脂达标比例仅为12%[7]。本研究旨在探讨血脂异常对老年T2DM患者MCI的影响，以期为老年糖尿病认知损害的早期预防及干预提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2018年1月至2019年1月在首都医科大学宣武医院老年科治疗的T2DM患者(年龄≥60岁)378例。T2DM诊断标准符合《中国2型糖尿病防治指南2017年版》[8]。排除标准：(1)脑血管病、帕金森以及中重度以上认知功能障碍；(2)严重内科疾病不能配合检查，中重度贫血以及甲状腺功能减退；(3)糖尿病高渗或酮症酸中毒；(4)明确精神疾病；(5)严重视力或听力障碍。依据认知功能状况分为2组：正常组(n=302)和MCI 组(n=76)。入组对象均已签属宣武医院伦理委员会知情同意书[临研审(2018)112号]。

1.2 方法

收集入选患者的体质量指数(body mass index，BMI)、教育背景、腰围、吸烟、疾病及用药信息等基本资料。禁食8 h后采血，检测包括空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血尿酸(serum uric acid，SUA)等生化指标，生化检查在本院中心实验室完成。采用稳态模式评估法2测定胰岛素抵抗指数(Homeostatic model assessment 2 of insulin resistance，HOMA2-IR)，通过软件(www.ocdem.ox.ac.uk)计算获得[9]。由经过统一培训的医师共同完成认知功能评定，包括简易智能状态评估量表(mini-mental state examination，MMSE)和北京版蒙特利尔认知功能量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分。采用MMSE排除中重度以上认知功能障碍者[10]。MCI标准为 MoCA< 26分[11]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

与正常组相比，MCI组患者的年龄、糖尿病病程、TC和LDL-C水平显著升高，而教育年限、口服二甲双胍者比例显著降低(P<0.05；表1)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

MCI: mild cognitive impairment; BMI: body mass index; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; HOMA2-IR: Homeostatic model assessment 2 of insulin resistance; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; SUA: serum uric acid.

2.2 不同年龄层T2DM患者发生MCI的危险因素分析

鉴于单因素分析结果显示年龄与T2DM患者是否患有MCI相关，按年龄中位数(70岁)分层，分析各血脂指标对MCI患病风险的影响，结果表明，在>70岁组(n=180)中，MCI者52例，LDL-C(OR=3.01，95%CI1.37～6.96，P=0.006)和TC(OR=1.75，95%CI1.16～2.64，P=0.008)是T2DM患者发生MCI的危险因素(表2)。

2.3 不同血脂水平T2DM患者发生MCI的危险因素分析

按血脂水平高低将人群进一步分层：TC≥5.2 mmol/L组(n=82)MCI者26例，LDL-C≥3.4 mmol/L组(n=86)MCI者28例，TG≥1.7 mmol/L组(n=122)MCI者24例，HDL-C<1.0 mmol/L组(n=104)MCI者20例[12]。多因素分析结果显示，TC≥5.2 mmol/L可使T2DM患者MCI的患病风险增加至2.59倍(P=0.019)，LDL-C≥3.4 mmol/L可使T2DM患者MCI患病风险增加至3.24倍(P=0.001；表3)。

3 讨 论

目前血脂对老年糖尿病人群认知功能损害的影响研究结果并不一致。欧洲一项对糖尿病患者(33～81岁)为期3年的随访研究结果显示，HDL-C与认知损害有明确相关性，LDL-C增高也能增加认知损害风险[13]。但国内Cheng等[14]对40～69岁的糖尿病患者研究显示，其TC、LDL-C、TG及HDL-C水平与健康对照组相比差异均无统计学意义。认知功能损害本身就与年龄密切相关，以往研究对象的年龄跨度较大，因此可能导致研究结果不一致，而本研究人群年龄均在60岁以上，更具有研究的针对性和代表性，本研究对入选患者年龄分层后结果显示，在>70岁人群中，LDL-C(OR=3.01，95%CI1.37～6.96，P=0.006)和TC(OR=1.75，95%CI1.16～2.64，P=0.008)是T2DM患者发生MCI的危险因素。

日本一项对老年糖尿病人群的随访研究发现，仅HDL-C对认知损害具有保护作用，并没发现其他血脂指标与糖尿病患者发生MCI风险相关[15]，虽然该研究人群平均年龄为(72.4±5.1)岁，但是总人群数仅为63例，认知损害病例组仅为9例，明显少于本研究样本数量。

本研究在对血脂水平分层后发现，TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是老年T2DM发生MCI的危险因素。虽然目前对于各血脂指标对认知功能影响的机制尚并不明确，但我们推测了几种可能的因素。(1)TC和LDL-C升高影响颅内胆固醇平衡，可造成微小血管的缺血改变[15]，而颅内慢性缺血与认知功能损害有关。(2)载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)作为AD的重要危险因素，包含在LDL-C和部分HDL-C中，LDL-C和ApoEε4增高与动脉粥样硬化有明确相关性，可导致脑内低灌注和微小血管损伤[16]。LDL-C很可能是动脉粥样硬化这种慢性炎症始动和维持的基本要素。(3)TC和LDL-C也可通过非脑血管机制对认知产生影响。在动物实验中发现， TC增加可促进AD脑内重要生物学标志物β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)增加[17]。总之，TC和LDL-C可能可通过造成微小血管慢性缺血方式或增加Aβ沉积的非血管性途径造成认知功能损害，这两种途径都需要经历较长时间，因而TC和LDL-C在年龄越高的人群中影响可能越显著。微小血管病变本身就是糖尿病的常见并发症，合并微小血管病变的糖尿病患者出现认知功能损害的风险是未合并微小血管病变者的3倍[18]。因此若老年糖尿病患者合并高TC和高LDL-C血症，可加剧微小血管病变，从而增加MCI风险。

表2 T2DM患者发生MCI的危险因素分析(按年龄分层)Table 2 Analysis of risk factors of MCI in T2DM patients (stratified by age)

T2DM: type2 diabetes mellitus; MCI: mild cognitive impairment; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol.

表3 不同血脂水平T2DM患者发生MCI的危险因素分析Table 3 Analysis of risk factors of MCI in T2DM patients with different serum lipid levels

T2DM: type2 diabetes mellitus; MCI: mild cognitive impairment; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol.

综上，TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是老年T2DM发生MCI的危险因素。老年糖尿病患者不仅要重视血糖情况，也要加强血脂控制。本研究也存在一定的局限性，除了样本数量仍较小外，ApoE基因作为AD重要的生物学标志物并没有被纳入本研究，因此今后需要增加样本数量，联合基因检测，深入了解血脂异常对认知损害的影响。