归脾汤辅助治疗缺铁性贫血随机对照实验的Meta分析

余莹 熊文生,2

1.广州中医药大学 广州 510405 2.广州中医药大学第一附属医院

缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是指体内的贮存铁不能满足正常红细胞生成所需而引起的一种小细胞低色素性贫血，是贫血中最常见的类型。据世界卫生组织调查显示，世界上约30%的人群患有不同程度的IDA，且女性患病率高于男性，尤其是孕妇和儿童，患病率分别为40%和50%[1]。IDA的病程缓慢，临床上主要以补铁治疗为主，但单纯铁剂治疗的胃肠道反应大，疗效有限；而输血治疗引起的铁过载现象非常普遍[2]。因此，寻求一种安全有效的疗法，成为临床医患的共同诉求。随着中医在世界范围内的快速发展，越来越多的IDA患者将目光转向中医疗法。中医认为，胃受纳腐熟水谷，脾运化水谷，由脾胃产生的水谷之精化生营气和津液，营气和津液进入脉中，变化而成血液，故脾胃为气血生化之源。若脾气虚弱，其运化功能减弱，致使水谷精微的生成减少，使血的生成不足，常致贫血[3]。脾胃虚弱是IDA的主要病机，因此运用健脾生血法治疗IDA多能获得良效。归脾汤作为治疗贫血的中医经典方剂，源于宋代严用和[4]的《严氏济生方》，后经明代薛己补入当归、远志二味药。方中黄芪、龙眼肉为君药，当归、白术、人参为臣药，佐以茯神、远志、木香、酸枣仁，炙甘草为使药，诸药共奏益气健脾、补血养心之功效。在过去几十年里，虽然有许多文献已报道了归脾汤联合常规西药治疗IDA的研究，但这些研究的治疗方案和方法学质量评价的可比性有待商榷，很大程度上限制了临床应用。并且，通过查阅大量的文献发现，到目前为止，归脾汤辅助治疗IDA的有效性仍然缺乏充分证据。因此，本文旨在通过Meta分析，系统评价归脾汤联合西药治疗IDA的有效性与安全性，以期为IDA的临床治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究资料

1.1.1 纳入标准 （1）IDA诊断参照第3版《血液病诊断及疗效标准》[5]；（2）随机对照实验；（3）治疗疗程至少2周；（4）研究结果中至少包含一项结局指标。排除诊断不明确、基线不统一、其它类型贫血、重复发表的研究。

1.1.2 干预措施 对照组为针对IDA病因的单纯西药治疗（包括铁剂等）；实验组为在对照组基础上联用归脾汤，可辨证加减用药。

1.1.3 结局指标 （1）血红蛋白（hemoglobin，Hb）含量；（2）红细胞（red blood cells，RBC）计数；（3）血清铁（serum iron，SI）含量；（4）血清铁蛋白（serum ferritin，SF）含量；（5）临床疗效。

1.2 文献收集

1.2.1 检索策略 计算机检索 Pubmed、Cochrane Library、EMbase、万方数据库、维普数据库、中国学术期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM），检索时限均从数据库建库至2018年11月。中文检索词为：“归脾”“归脾汤”“归脾汤方”“贫血”“缺铁性贫血”等；英文检索词为：“Guipi Decoction”“Gui-Pi decoction”“Guipi Tang”“iron deficiency anemia”等，语言不限。并根据不同数据库单独或联合使用以上检索词，辅以手工检索作补充。

1.2.2 文献提取 所有文献均由两位评价员独立筛选并完成数据提取。数据提取内容包括第一作者姓名、发表年份、样本量、基线特征（年龄、性别、病程等）、疗程、干预措施、结局指标、随访和不良反应。如遇到意见不统一的情况则交由第三位评价员最终裁定。

1.3 质量评价 所纳入的研究均由两位评价员独立采用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具，辅以Jadad质量评价量表进行方法学质量评价，其内容包括随机序列的产生、盲法的使用、失访或退出的判断，可以以此来判断纳入的文献是否存在选择性偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报道偏倚及其他偏倚。根据Jadad评分标准，Jadad评分≤3分视为低质量文献，＞3分则视为高质量文献。

1.4 统计学分析 本研究采用RevMan5.3软件进行Meta分析。以比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（95%CI）来分析计数资料（临床疗效）；以标准化均数差（SMD）或均差（MD）及95%CI来分析计量资料（Hb含量、RBC计数、SI含量、SF含量）。以χ2检验和异质性指数I2分析纳入研究的统计学异质性。同质性研究（P＞0.05，I2＜50%）采用固定效应模型；异质性研究（P≤0.05，I2≥50%）采用随机效应模型。为了调查潜在的异质性来源，评估结果的稳定性，本研究通过逐一排除文献来进行敏感性分析；并采用漏斗图定性分析以检测是否存在发表性偏倚，若漏斗图不对称，则存在发表性偏倚；若漏斗图对称，则无明显发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献纳入结果 共检索到文献463篇，经逐步删减，最终符合纳入标准的文献共15篇[6-20]，总病例数1 241例，包括实验组629例，对照组612例。文献筛选细节流程如图1，所纳入的研究基本信息见表1。

图1 文献删选流程简图

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入文献的方法学质量评价 所纳入的研究均由两名研究者独立进行Jadad质量评价量表评分，纳入的所有研究Jadad评分结果显示，只有戚翔民[20]的研究文献质量评分＞3分，质量较高；其余文献Jadad评分均≤3分，属于低质量文献。见表2。

2.3 风险偏倚评估 纳入的15篇文献实验组和对照组基线均可比，但仅有3篇采用了随机数字表法[13,19-20]，3篇按照入院就诊先后顺序随机分组[6-7,11]，余下9篇仅提及随机，但未描述具体随机方法[8-10,12,14-18]。15篇文献中只有1篇提及双盲设计[20]；2篇报告了随访[16,20]，随访时间从3个月到4个月；2篇报道了不良反应[16,20]。风险偏倚见图2。

图2 风险偏倚汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 实验组与对照组临床疗效比较 本Meta分析中共12项研究比较了实验组与对照组的临床疗效[7-12,14,16-20]，其中实验组518例、对照组532例，异质性检验结果提示，具有同质性（χ2=6.12，P=0.73，I2=0%），固定效应模型的Meta分析结果提示，归脾汤联合西药治疗IDA的临床疗效明显优于单纯西药（MD=0.14，95%CI：0.08～0.24，P＜0.00001）。见图 3。由于同质性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。为了判断有无发表偏倚，对纳入的12篇文献绘制漏斗图进行分析，结果呈较为对称的倒置漏斗形，可认为纳入文献不存在发表性偏倚。见图4。

2.4.2 实验组与对照组Hb含量比较 共有10项研究比较了实验组与对照组治疗前后血液中Hb含量的变化[6-7,10-11,13,15-17,19-20]，采用MD为效应指标对纳入的统计效应量进行Meta分析，异质性检验结果提示各研究之间无明显异质性（χ2=8.16，P=0.52，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果表明，归脾汤联合西药在提升Hb含量方面明显优于单纯西药（MD=7.41，95%CI：6.27～8.56，P＜0.00001）。见图 5。由于同质性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。为了判断有无发表偏倚，对纳入的10篇文献绘制漏斗图进行分析，结果呈较为对称的倒置漏斗形。见图6。运用Stata 12.0软件进行Egger检验进一步验证，结果提示无明显发表性偏倚（95%CI：-0.79～1.86，P=0.376）。

表2 纳入研究的方法学质量评价表

图3 两组临床疗效的Meta分析

2.4.3 实验组与对照组RBC计数比较 纳入研究中有8项研究比较了治疗前后RBC计数的均数及标准差[6-7,10-11,15-17,20]，对纳入的统计效应量进行Meta分析，采用MD为效应指标，异质性检验结果提示各研究之间存在异质性（P＜0.00001，I2=96%），逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，结果的异质性仍较大（I2波动在85%～97%），故采用随机效应模型。Meta分析结果提示，归脾汤联合西药在提升RBC计数方面明显优于单纯西药（MD=0.34，95%CI：0.04～0.65，P=0.03）。见图 7。

图4 效应指标临床疗效的发表性偏倚图

图5 两组Hb含量的Meta分析

图6 效应指标Hb含量的发表性偏倚图

图7 两组RBC计数的Meta分析

2.4.4 实验组与对照组SI含量比较 共有3项研究报告了治疗前后SI含量的变化情况[16,18-19]，对纳入的统计效应量进行Meta分析，采用SMD为效应指标，异质性检验结果提示各研究之间存在异质性（P=0.01，I2=77%），再次复核原始数据及进行敏感性分析，仍未能明确异质性来源，故采用随机效应模型对该结局指标进行分析。结果表明，归脾汤联合西药在提升SI含量方面明显优于单纯西药（SMD=0.56，95%CI：0.07～1.04，P=0.03）。见图 8。

图8 两组SI含量的Meta分析

2.4.5 实验组与对照组SF含量的比较 共有4项研究比较了治疗前后SF含量的变化情况[6-7,18,20]，对纳入的统计效应量进行Meta分析，采用SMD为效应指标，异质性检验结果及敏感性分析后，提示各研究之间异质性较大（P＜0.00001，I2=98%）。随机效应模型Meta分析结果表明，归脾汤联合西药在提升SF含量方面明显优于单纯西药（SMD=2.22，95%CI：0.26～4.18，P=0.03）。见图 9。

图9 两组SF含量的Meta分析

2.5 不良反应 纳入的15项研究中，共有3项在治疗期间报告了不良反应情况[6,16,20]。其中梅婷等[16]报道实验组有2例出现腹部不适，对照组有1例出现恶心呕吐，2例腹痛、1例食欲减退；何春玲[6]描述均无明显不良反应；戚翔民[20]报道了实验组出现1例胃肠道反应，对照组中出现11例。

3 讨论

IDA是常见的慢性营养缺乏性疾病，临床上主要应用铁剂治疗，但由于铁剂不良反应明显，很多患者在治疗过程中出现了不同程度的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不良反应，进而严重影响了治疗效果。中医认为脾虚是本病的关键，此与李东垣[21]《脾胃论》中“脾胃不足，皆为血病”的观点不谋而和。脾乃后天之本，气血生化之源，脾得健运则气血生化有源，四肢百骸得以滋养，故益气健脾是本病的主要治则。归脾汤作为治疗贫血的中医经典方剂，具有健脾益气补血之效，可谓标本兼治[22]。此外，国内外皆有药理研究证实，归脾汤中多种药物成分均可参与骨髓造血，有利于改善贫血[23-28]。

本次Meta分析共纳入15项研究，总病例数1 241例，包括实验组629例，对照组612例，比较了归脾汤联合西药与单纯西药治疗IDA的临床疗效和安全性。分析结果显示，归脾汤联合西药治疗IDA在临床疗效、改善患者贫血症状等方面要优于单纯西药。提高Hb含量方面，各项研究显示出较好的同质性，其 MD=7.41，95%CI为 6.27～8.56，Egger检验结果提示无明显发表性偏倚；但RBC、SI、SF等指标方面的异质性较大。安全性方面，纳入的研究中仅有3篇报道了不良反应，由于报道不良反应的文献数量少，尚不足以充分说明归脾汤联合西药能够降低不良反应的发生率。

15项研究的Jadad评分结果显示，只有戚翔民[20]的研究文献质量评分＞3分，质量较高；其余文献Jadad评分均≤3分，属于低质量文献，可认为所纳入研究的方法学质量评价的总体质量偏低。纳入的研究可能存在潜在风险偏倚，具体分析如下：首先，仅有1篇文献采用盲法，而其余未采用盲法者，易产生实施偏倚和测量偏倚；其次，仅有戚翔民[20]研究中采用了密封不透光的信封，大多数文献未采用分配隐藏，不可避免地导致选择性偏倚的产生。因此，虽然归脾汤联合西药治疗IDA在临床疗效、改善患者贫血指标等方面具有良好的疗效，但由于纳入的大多数文献使用风险偏倚评估工具评价为高风险、Jadad评分提示为低质量文献，本系统评价的统计学差异结果有可能缺乏真实性。

另外，本系统评价存在以下局限性：（1）所有纳入的随机对照实验均为单中心、小样本研究；（2）纳入研究对象均为中国人群，未涉及外国人群，由于国内外人群饮食结构和生活方式的差异，很难将归脾汤辅助治疗IDA的疗效推广至全世界；（3）虽然实验组干预措施都是以归脾汤为基础方，但允许辨证加减，一定程度上影响了基线的统一性，药物加减也可能是造成结局指标异质性较大的原因之一；而且中药材的来源、药材本身的差异性，以及炮制过程均可能影响药物的最终疗效，导致异质性产生；（4）由于纳入文献数量较少，总样本量较少，导致本研究的可信度欠缺，故可能存在潜在的发表性偏倚；（5）IDA作为一种常见的慢性疾病，治疗时应充分考虑疗程和随访时间，但纳入研究的疗程均在2周至3个月之间，时间太短难以评估归脾汤辅助治疗IDA的远期疗效，且所有纳入研究中仅有2篇文献报道了随访，随访时间为3～4个月，后续研究宜延长疗程及长期随访；（6）仅有3篇研究报道了不良反应，由于报道不良反应的文献数量太少，故可能使结果不可靠或不能够真实的反映总体安全性的趋势。

本研究结果表明，归脾汤辅助治疗IDA的临床疗效尚好，然而，由于现阶段临床随机对照研究的方法学质量及样本量的局限性，尚不能明确说明归脾汤辅助治疗IDA的疗效确切，其结果的真实性也应谨慎对待。因此，仍需要更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步验证，为临床诊疗决策提供依据。