3种成分相似活血化瘀类中药注射剂不良反应系统性分析

程 慧，黄德红，王兵娥，麻景梅

(1.襄阳市中医医院，湖北 襄阳 441000；2.河北中医学院，河北 石家庄 050091)

丹红注射液是由丹参、红花组成的复方制剂，丹参注射液成分为丹参，红花注射液成分为红花。现代药理学研究表明，丹红、丹参及红花注射液均具有抗氧化、改善心肌缺血等药理作用[1]。随着上述3种中药注射液在临床的广泛使用，其不良事件报道也随之增多，本文以“丹红注射液”“丹参注射液”“红花注射液”“不良反应”等为关键词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方等数据库，检索时间为2008-2019年收载的关于上述3种中药注射液药品不良反应(以下简称ADR)的个案文献报道，排除重复文献及系统分析文献，对丹红注射液、丹参注射液、红花注射液所致 ADR的个案报道病例信息进行统计，分析其不良事件发生的特点及规律，为今后临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(万方)中以“丹红注射液”“丹参注射液”“红花注射液”“不良反应”等为关键词，检索时间设置为2008-2019年，剔除实验研究、不良反应病例内容重复、回顾性研究及安全性文献综述、重复发表的文献，最终纳入的文献报道共68篇，涉及不良反应病例共88例(部分文献含2～3例不良反应个案，所以病例数多于文献数)，其中丹红注射液个案报道文献为27篇、不良事件病例为38例；丹参注射液个案报道文献为14篇、不良事件病例为16例；红花注射液个案报道文献为27篇、不良事件病例为34例。

1.2 分析方法

采用回顾性研究及文献计量学方法进行统计分析，将检索到的3种中药注射液所致不良反应病例报告中患者的性别、年龄、过敏史、用药溶媒、用药剂量、发生药品不良反应的时间及 ADR临床表现等信息，采用 Excel表进行统计和分析。

2 结果

2.1 性别与年龄

3种中药注射液88例不良反应事件病例均有性别记录，其中男性42例(丹红注射液21例、丹参注射液9例、红花注射液12例)，女性46例(丹红注射液17例、丹参注射液7例、红花注射液22例)，女性略多于男性，但差异无统计学意义(P>0.05)。从年龄分布来看，最小4岁，最大 83岁，以>60岁患者居多(占50%)，具体分布情况见表1。

表 1 3种注射液不良事件患者年龄分布情况 (n)

2.2 原患疾病及药物过敏史分布

88例患者中，原患疾病主要为高血压、冠心病、脑梗塞等心脑血管疾病，既往食物药物过敏史中，53例患者明确无食物药物过敏史，8例患者有药物过敏史，分别对鱼腥草注射液、青霉素、头孢类及磺胺类药物过敏，2例患者对花粉、海鲜等食物过敏，另外25例未记载。

2.3 ADR累及系统及临床表现

对3种中药注射液涉及不良事件的临床表现进行分类，主要累及系统/器官有皮肤及其附件，临床表现为皮疹、瘙痒、丘疹、潮红；其次累及呼吸、免疫系统，临床表现为头痛、呼吸困难、气短、气促、发热等。详见表2。

表2 3种注射液不良事件累及系统-器官及主要临床表现 [n(%)]

注：部分病例不良反应涉及多个系统-器官，故不良反应例数多于文献报道案例。

2.4 ADR的程度分级和转归

88例ADR中已知的一般反应30例(34.09%)，新的一般反应 12例(13.64%)，已知严重36例(40.91%)，新的严重10例(11.36%)。不良反应转归，除1例红花注射液静脉使用后导致死亡，其他87例不良事件采取相应措施后均好转。

2.5 ADR发生时间

88例病例有不良事件发生时间记载的为72例，丹红注射液、丹参注射液、红花注射液分别为32例、13例、27例；输液半小时内发生不良事件的人数，丹红注射液为28例(73.68%)、丹参注射液12例(75%)、红花注射液26例(81.25%)；3种注射液不良事件发生最短的时间仅为2 min[2]，最长16 d[3]。

2.6 药物用法用量

88例患者给药方式均为静脉滴注，溶媒选择为5%葡萄糖的丹红注射液22例(57.89%)、丹参注射液11例(68.75%)、红花注射液19例(55.88%)；溶媒为0.9%氯化钠注射液的丹红注射液16例(42.11%)、丹参注射液5例(31.25%)、红花注射液15例(44.12%)，用药溶媒符合药品说明书要求，用法用量方面基本符合要求。

3 讨论

3.1 ADR的发生率与性别、年龄

从统计结果看，使用3种中药注射液的男女患者比例为0.93∶1，女性略多于男性，但差异无统计学意义(P>0.05)；所致ADR病例涉及年龄段从4～89岁，<40岁有10人，41～50岁有19人，51～60岁有15人，61～70岁有22人，>70岁有22人。40岁以上丹红、丹参、红花注射液所致ADR人数明显增多，主要集中在60岁以上，其主要原因是3种中药注射液主要用于心脑血管疾病，患此种病的以老年人居多；另一方面老年人药动学特点随着年龄而改变，体内稳态机制调节变差，对某些药物的蓄积作用增强，导致过敏反应增加[4]。因此，对这类人群的用药情况，医务人员应更加予以重视，及时应对发生的不良反应，保障安全用药[5]。

3.2 ADR的发生率与原患疾病

从统计结果看，3种中药注射液所致 ADR的发生率与原患疾病无显著关系，但大部分延长了患者的住院时长。丹红注射液具有活血化瘀、通脉养心的功效，用于瘀血闭阻所致胸痹及中风，症见胸痛、胸闷、心悸、口眼歪斜、肢体麻木、活动不利。38例丹红注射液不良反应中，32例原患疾病为胸闷、冠心病、脑梗塞，6例诊断为肢体麻木、颈椎病，均符合丹红说明书要求，1例因左足跟腱修补术后感染入院，为超说明书用药，不适用丹红注射液；16例丹参不良反应中，12例诊断为冠心病、高血压，符合丹参说明书用于冠心病胸闷、心绞痛的要求；其他3例，1例诊断为急性重症胰腺炎，1例急性黄疸型肝炎，1例地中海贫血，均为超说明书用药；34例红花注射液不良反应中，16例原患疾病为冠心病，15例为肢体麻木，符合红花注射液用药要求，但1例诊断为前庭神经元炎，2例为腰椎间盘突出症，3例均为超说明书用药。对于超说明书用药，临床应不用或谨慎使用，减少不良反应发生。

3.3 ADR的发生率与既往过敏史

对丹红注射液、丹参注射液、红花注射液3种中药注射液过敏史进行统计，既往存在对鱼腥草注射液、青霉素类(青霉素等)、磺胺类、头孢类(头孢拉定)等药物过敏情况，部分患者对鱼虾海鲜等食物过敏，不良事件的发生可能和患者过敏体质有关，丹红、丹参、红花注射液说明书注意事项提示：用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，过敏体质者慎用。

3.4 ADR发生率与药物

88例不良反应患者的溶媒选择、给药途径均符合说明书规定。值得注意的是，文献报道一例58岁高血压女性患者，静滴丹红注射液，滴速为120滴/min，输入液体5 min后，患者出现头晕、恶心，考虑丹红滴速过快造成[6]。在丹红注射液说明书中提示“用药过程中应缓慢滴注，同时密切观察用药反应，特别是前30 min，如发现异常，应立即停药，采取积极措施救治患者”。在88例患者中仅有35例记载滴速，药师在审核医嘱时也应重视滴速，护士在临床操作中，年老体弱者以20～40滴/min为宜，成年人以40～60滴/min为宜，以防止不良反应发生。

药物用法用量方面，丹红注射液20～40 mL/次，1～2次/d，检索案例中38例均符合要求；丹参注射液10～20 mL/次，16例中有14例患者用法用量符合要求，有2例患者静脉滴注丹参注射液30 mL，1次/d，分别在用药第8天、第16天出现寒颤、高热[3]；红花注射液5～20 mL/次，1次/d，34例红花注射液用法用量符合要求。对于用药剂量偏大、时间过长的患者，临床治疗中应避免。

3.5 ADR累及系统及临床表现

3种中药注液不良反应表现以皮肤居多，多为皮疹、瘙痒、潮红等。其次是免疫系统，表现为胸闷、发热、寒颤、休克等。其中文献报道一位63岁女性，静滴红花注射液2 min后，突发意识不清，抢救无效死亡[2]，可能是由于红花注射液中未除尽的杂质经静脉进入人体后作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物，引起变态反应[7]。针对上述情况，红花注射液(包括丹红注射液)说明书已进行更改，增加黑框警告：本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应应立即停药并及时救治。医疗机构各病区急救药品应配置齐全，盐酸肾上腺素或地塞米松注射液为常备急救药品，药学部和护理部应定期组织检查。

4 结语

丹红注射液是由中药丹参、红花经过提取等制成的复方制剂，具有活血化瘀、通脉养心的功效，临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等心脑血管疾病。丹参注射液具有预防心肌缺血和心肌梗死、扩张动脉、改善循环、降低心肌耗氧量的作用，被广泛用于临床各种心脑血管疾病的治疗[8-9]。红花注射液具有活血化瘀的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病、脉管炎等[10-11]，丹红、丹参、红花 3种注射液均具有抗氧化活性，可以治疗心脑血管疾病[12]。

本文文献分析看出，丹红注射液不良反应例数多于其他两种注射液，原因可能与5-羟甲基糠醛相关，其是中药注射液生产中的风险物质，一项实验测得丹红注射液中5-羟甲基糠醛含量明显高于丹参注射液和红花注射液，这可能与丹红注射液的生产工艺有关，但5-羟甲基糠醛是否是构成丹红不良反应的风险因素，现仍有待进一步研究确证[13]。此外，在制剂工艺中，丹红注射液成分为复方制剂，成分复杂，制剂工艺中的半抗原、鞣质等成分也极易引起药物不良反应[14]。

本研究还存在一定局限性，虽然收集了丹红、丹参、红花注射液近11年来文献报道的个案或典型病例，但部分报道的病例未记录患者过敏史、滴速、联合用药等情况，导致结果不能代表上述3种中药注射液的不良反应事件发生的全貌，还需进一步扩大样本研究。临床在使用丹红、丹参、红花注射液时，医生应严格按照其功能主治选择适宜人群，按说明书要求开具医嘱，药师加强审核对使用不合理的医嘱，定期对发生不良反应的药品进行汇总分析，向临床传递药品使用信息及注意事项，组织培训药物说明书学习，以促进安全用药，减少不良反应的发生[15]。